钟明艳，冷幸新，刘波，李洁，周燕凤

（1.萍乡市第二人民医院肿瘤科，萍乡 337000；2.高安市人民医院消化内科，高安 330800）

原发性肝癌是肿瘤科常见疾病。治疗早期肝癌的首选手段是外科手术切除，但肝癌因为起病隐匿、症状不典型等特点，大多数患者确诊时已无法接受手术切除治疗[1]。目前，在不可手术切除肝癌的治疗中肝动脉化疗栓塞术（TACE）已经作为临床首选治疗手段。但是TACE手术也存在着栓塞不完全、治疗次数多等缺点[2]。本研究通过临床随机、对照研究对乐伐替尼联合TACE治疗不可手术切除原发性肝癌的临床研究的疗效、患者生活质量、不良反应发生情况进行评价，并与单纯介入进行对比确定本治疗方法是否安全，疗效是否可靠，是否具有明显优越性，为不可手术切除原发性肝癌患者提供效果更好的临床方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象为2019年5月至2019年12月间萍乡市第二人民医院肿瘤科收治的原发性肝癌患者60例，患者均经CT、病理及细胞学检查并结合临床诊断等符合中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[3]。纳入标准：（1）Child-pugh分级均为A级和B级。（2）KPS评分60分以上，预计生存周期3个月以上。（3）无TACE手术禁忌证，主要器官功能无明显障碍。（4）经外科会诊无法行手术切除者。排除标准:（1）严重黄疸、大量腹水者。（2）严重肝肾功能不全或重度肝硬化者。（3）门静脉主干完全阻塞者。（4）伴有远处转移者。研究对象拟定样本数量（n=60）。随机分为观察组以及对照组各30例。观察组为乐伐替尼联合TACE治疗不可手术切除原发性肝癌。对照组为单纯TACE治疗不可手术切除原发性肝癌。其中，对照组男/女为26/4，平均年龄(40.3±6.4)岁，AFP平均水平 (956±475)ng/mL，Child-pugh分级:A级26例，B级4例，行单纯TACE治疗不可手术切除原发性肝癌。观察组男/女为28/2，平均年龄(43.5±7.8)岁，AFP平均水平(1002±543)ng/mL，Child-pugh分级:A级24例，B级6例，行乐伐替尼联合TACE治疗不可手术切除原发性肝癌。两组患者年龄、性别、KPS评分、肝功能、AFP、Child-pugh分级、分期、既往是否接受外科手术治疗等差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 对照组 采用单纯TACE术：患者取平卧位，术野常规消毒，铺巾。以2%利多卡因5 mL局麻麻醉后，采用Seldinger技术，穿刺右侧股动脉置鞘，循导丝插入5FRH导管。确认导管端部位于肝总动脉后，用4mL/s流速注入造影剂（碘伏醇），连续摄片，行数字减影血管造影，由介入医师（主治医师及以上职称医师）分析数字造影血管造影图像，明确肝脏肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉情况。根据病变范围行肝固有动脉或肝左、肝右动脉灌注化疗，化疗药物选择5-FU1000mg、奥沙利铂100mg、表阿霉素40mg，二到三联用药，预混液由化疗药物与超液化碘油配伍成混合制剂5～10mL。必要时，可通过使用明胶海绵颗粒、载药微球等实施动脉栓塞。预混液剂量亦可根据患者实际病情进行动态调整。治疗结束后，拔管、穿刺部位沙袋压迫止血，穿刺侧肢体制动12h，平卧24h，以防穿刺部位出血和血肿形成。 2次为一疗程，间隔时间4～6周。术后予以止吐、护胃、护肝等治疗。

1.2.2 观察组 在TACE治疗后1周左右，给予乐伐替尼治疗，体重≥60kg，每日一次；体重＜60kg，8mg，每日一次，用药时间至再次行TACE术前一天停止，连续治疗6周为一个疗程，根据患者的不良反应调整用药。

1.3 观察指标

1.3.1 血清相关指标 谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、缺氧诱导因子(HIF-1α)、血清血管内皮生长因子(VEGF)及甲胎蛋白(AFP)。

1.3.2 疗效评价 根据RECIST实体瘤评价标准评价近期疗效。术后4～6周复查肝脏CT平扫+增强评定疗效，并进行分层分析对比：(1)完全缓解（CR）：CT未见肿瘤病灶；(2)部分缓解（PR）：病灶直径总和缩小超过30%；(3)稳定（SD）：病灶直径总和缩小小于30%或增加小于20%；(4)进展（PD）：病灶直径总和增加超过20%或出现新的病灶；(5)有效率RR＝CR＋PR（完全缓解+部分缓解）[4]。

1.3.3 生活质量 由患者本人填写QLQ-C30量表，并由我科室专科护士收集、分析，收集两组患者治疗前后（间隔3个月）治疗依从性和生活质量评分（总健康状况，功能领域包括躯体、角色、认知、情绪和社会功能，症状领域包括疲劳、疼痛、恶心呕吐，6个单一条目包括气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、经济困难）。

1.3.4 不良反应 收集两组患者不良反应，并根据WHO抗癌毒副作用分级标准进行分级。

1.4 统计学方法 患者使用SPSS17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用(±s)表示，采用t检验或方差分析；计数资料以率[n(%)]表示，采用X2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗血清指标前后变化 两组治疗前AST、ALT、HIF-1α、VEGF、AFP差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组AFP及VEGF低于对照组，差异有统计学意义，P＜0.05。见表1。

表1 治疗前后患者血清指标比较

2.2 疗效 观察组有效率为66.7%（20/30），对照组有效率为36.7%（11/30），观察组高于对照组（χ2=6.696，P＜0.05）。其中对两组进行分层分析：AFP≥200ng/mL及＜200ng/mL两个亚组行在对照组中对比，P＞0.05为差异无统计学意义，但在观察组中AFP≥200ng/mL亚组有效率高于＜200ng/mL亚组，χ2=7.500，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.3 两组生活质量对比 两组的生活质量对比，观察组躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组不良反应 对照组共发生腹痛反应18例(60%)、发热10例(33.3%)、疲劳16例（53.3%）、骨髓抑制6例(20%)、恶心呕吐12例(40%)，其他4例(13.3%)；而观察组发生腹痛反应14例(46.7%)、高血压10例(33.3%)、发热12例(40%)、骨髓抑制4例(13.3%)、恶心呕吐12例(40%)，疲劳18例（60%）肌肉痛2例(6.7%)，手足综合征6例（20%），其他2例(6.7%)。两组患者腹痛、发热、疲劳、骨髓抑制、恶心呕吐的不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。不良反应经对症治疗后均有所缓解。

表2 两组患者疗效比较

表3 AFP值亚组疗效比较

表4 两组患者生活质量评定得分

3 讨论

肝癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一[5]。在我国，肝癌以肝细胞肝癌(HCC)最常见，占90%左右，常合并肝炎肝硬化，其次是胆管细胞癌和混合型癌[6-7]。以肝切除术为代表的外科治疗仍是肝癌首选治疗方法，但肝癌患者大多数发病比较隐匿，早期诊断困难，在确诊时多数已达中晚期，手术切除率低，因此非手术疗法是中晚期肝癌的重要治疗方式，尤其近年来逐渐开展的一些新的非手术治疗方法更是为中晚期肝癌患者的治疗带来了更多的选择，并大大改善了患者的预后。目前主要方式主要有肝动脉插管栓塞化疗、分子靶向及化疗药物治疗、放射治疗、局部消融治疗等[8-9]。

目前经肝动脉插管化疗栓塞术(TACE)被推荐为中晚期肝癌首选标准治疗[10]。对于肝功能Child-Pugh A-B、肿瘤大小超过5 cm或多发肿瘤无脉管侵犯和肝外转移的患者可作为首选方法。TACE不但用于晚期无法手术切除患者，也用于术后或肝移植后的辅助治疗，或与射频消融等非手术疗法联合应用，其有效率大为提高[11-13]。

乐伐替尼是由日本卫才公司开发的一种靶向药物，于2015年2月获美国FDA批准上市，是一种口服多靶点酪氨酸酶抑制剂(TKI)，作用于影响血管生成的因子和成纤维细胞生长因子受体及有关酪氨酸激酶受体，包括血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体和RET，通过多种途径发挥抗肿瘤作用[14-15]。

本研究中选择我科收治的原发性肝癌患者，观察组为乐伐替尼联合TACE治疗不可手术切除原发性肝癌。对照组为单纯TACE治疗不可手术切除原发性肝癌。观察比较两组AST、ALT、HIF-1α、VEGF及AFP血清相关指标。结果，观察组与对照组AFP及VEGF有统计学差异，疗效有统计学差异，观察组中AFP≥200 ng/mL亚组的疗效与AFP＜200 ng/mL亚组的疗效差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的生活质量对比，躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。这表明了乐伐替尼联合TACE治疗不可手术切除原发性肝癌患者中疗效显著，尤其是在AFP≥200 ng/mL的患者疗效优于AFP＜200 ng/mL患者，可以提高患者生活质量，且耐受性好，值得在临床上推广。