林春燕

（惠东县人民医院妇科，广东 惠州 516300）

异位妊娠亦被称为宫外孕，主要是指受精卵着床在子宫以外其他部位，其病因与输卵管炎症、输卵管发育不健全及输卵管周围炎症压迫等具有密切关系，临床表现为停经、阴道出血、晕厥、休克，严重威胁患者的生命安全。目前，手术与药物是异位妊娠患者常用的治疗方法，但手术治疗伤害较大，术后并发症较多，不利于病情恢复，因此，对于有生育需求的患者多采用药物治疗，能有效保护患者性器官，从而满足患者的生育需求。甲氨蝶呤是一种具有抗代谢类抗肿瘤叶酸类的药物，能够使绒毛变性坏死，抑制滋养细胞增生，导致异位孕卵死亡并脱落，进而达到治疗效果，同时其会滞留于肝、肾、胸等部位，对增生活跃的细胞起到抑制甚至杀灭作用，从而产生肝、肾功能受损情况[1]。米非司酮是孕激素受体拮抗剂，通过竞争性结合孕激素受体，引起蜕膜缺血变性而脱落，从而间接影响绒毛组织的血液供应[2]。由于两种药物治疗异位妊娠的作用机制、作用靶点均不同，故联合应用时可以起到协同作用[3]。本研究旨在探讨米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠患者，对其性激素指标及血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、糖类抗原125（CA125）、抑制素A（INH-A）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将2017年1月至2019年1月期间于惠东县人民医院诊治的100例异位妊娠患者分为两组。参照组50例患者年龄21～35岁，平均（27.64±2.32）岁；包块直径2～4 cm，平均（3.12±0.25） cm；停经4～8周，平均（5.39±0.52）周。观察组50例患者年龄21～34岁，平均（26.94±2.47）岁；包块直径2～4 cm，平均（3.11±0.28） cm；停经 4～9 周，平均（5.41±0.49）周。两组患者一般资料（年龄、包块直径、停经时间）对比，差异无统计学意义（P＞0.05），可实施组间对比。纳入标准：符合《妇产科学》[4]中关于异位妊娠的诊断标准者；异位妊娠包块未发生破裂者；异位妊娠包块直径≤ 4 cm，且不再持续增大或明显减小者等。排除标准：腹腔内持续出血，生命体征不稳定者；输卵管妊娠合并宫内妊娠者；对甲氨蝶呤、米非司酮等药物具有过敏史者等。本研究经院内医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 参照组患者给予注射用甲氨蝶呤（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32026197，规格：1 g/支）进行肌肉注射，每次剂量为50 mg/m2，3次/d。观察组患者在参照组的基础上联合米非司酮片（华润紫竹药业有限公司，国药准字H20010633，规格：10 mg/片）进行治疗，空腹或进食2 h后服用，口服剂量50 mg/次，2次/d。两组均持续治疗3 d。治疗后定期使用B超对包块大小进行检测，并对血β-HCG水平进行检测。

1.3 观察指标 ①临床疗效，痊愈：腹痛、阴道流血等症状消失，血β-HCG水平恢复正常值；好转：腹痛、阴道流血等症状有所改善，血β-HCG水平下降≥ 45%；无效：腹痛、阴道流血等症状无改变甚至更严重，血β-HCG水平下降＜45%[4]。总有效率=痊愈率+好转率。②统计两组患者腹痛消失时间、阴道流血停止时间、血β-HCG转阴时间及包块消失时间等临床指标。③通过电话、复诊等形式定期随访24个月，对比两组患者治疗后6、12、18、24个月内再次正常妊娠情况。④血清β-HCG、CA125、INH-A水平，于治疗前、治疗后3 d采集患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心15 min后取血清，采用放射免疫分析法对血清β-HCG、CA125、INH-A水平进行检测。⑤性激素水平，血样采集方法与血清制备方法同④，采用放射免疫分析法检测血清黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平。⑥统计并比较两组患者不良反应（恶心呕吐、肝细胞受损、口腔溃疡、白细胞下降）发生情况。

1.4 统计学方法 本研究数据采用SPSS 23.0统计软件进行处理，临床疗效、再次正常妊娠情况、不良反应发生情况均为计数资料，以[例(%)]表示，两组间比较采用χ2检验；临床指标、血清学指标、性激素指标水平均为计量资料，以(±s)表示，两组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者痊愈21例，好转26例，无效3例，总有效率为94.00%（47/50）；参照组患者痊愈18例，好转22例，无效10例，总有效率为80.00%（40/50），观察组总有效率显著高于参照组，差异有统计学意义（χ2= 4.332，P＜0.05）。

2.2 临床指标 观察组患者腹痛消失时间、阴道流血停止时间、血β-HCG转阴时间、包块消失时间均显著短于参照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床指标比较( ±s, d)

表1 两组患者临床指标比较( ±s, d)

注：β-HCG：β-人绒毛膜促性腺激素。

组别 例数 腹痛消失时间 阴道流血停止时间 血β-HCG转阴时间 包块消失时间参照组 50 16.26±1.49 14.87±7.25 25.73±6.52 29.41±4.35观察组 50 8.35±1.54 9.31±4.42 15.69±4.68 18.86±3.17 t值 26.102 4.630 8.846 13.860 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 再次正常妊娠情况 治疗后6个月内观察组患者再次正常妊娠的占比显著高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而治疗后12、18、24个月内两组患者再次正常妊娠占比比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者不同时间再次正常妊娠情况比较[例(%)]

2.4 血清学指标 与治疗前比，治疗后3 d两组患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平均显著降低，且观察组显著低于参照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清学指标水平比较( ±s)

表3 两组患者血清学指标水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。CA125：糖类抗原125；INH-A：抑制素A。

组别 例数 β-HCG(ng/mL) CA125(IU/mL) INH-A(ng/L)治疗前 治疗后3 d 治疗前 治疗后3 d 治疗前 治疗后3 d参照组 50 2 127.35±63.22 1 323.39±41.52* 77.43±1.62 53.28±2.68* 246.22±21.36 156.25±14.33*观察组 50 2 127.69±63.25 1 163.58±41.33* 77.39±1.58 41.39±2.26* 246.24±21.33 101.37±11.28*t值 0.027 19.289 0.125 23.982 0.005 21.279 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 性激素指标 与治疗前比，治疗后3 d两组患者血清LH、E2、FSH水平均显著降低，且观察组显著低于参照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者性激素指标水平比较( ±s)

表4 两组患者性激素指标水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。LH：促黄体生成素；E2：雌二醇；FSH：卵泡刺激素。

组别 例数 LH(mIU/mL) E2(pg/mL) FSH(mIU/mL)治疗前 治疗后3 d 治疗前 治疗后3 d 治疗前 治疗后3 d参照组 50 5.46±1.41 4.87±1.11* 46.87±4.21 39.33±1.28* 10.57±3.33 9.07±1.33*观察组 50 5.33±1.37 3.45±1.36* 46.88±4.18 35.58±1.65* 10.54±3.31 6.10±1.07*t值 0.468 5.720 0.012 12.698 0.045 12.303 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.6 不良反应 参照组患者发生恶心呕吐5例，肝细胞受损2例，口腔溃疡3例，白细胞下降4例，不良反应总发生率为28.00%（14/50）；观察组患者发生恶心呕吐3例，肝细胞受损1例，口腔溃疡1例，白细胞下降1例，不良反应总发生率为12.00%（6/50）。观察组患者不良反应总发生率显著低于参照组，差异有统计学意义（χ2= 4.000，P＜0.05）。

3 讨论

异位妊娠是一种急腹症，该疾病在育龄女性发病率较高，常见于输卵管妊娠，当流产或输卵管破裂时可表现为急性腹痛、阴道流血等症状，严重者出现休克，甚至是死亡。目前，治疗异位妊娠包括手术治疗和药物治疗，其中手术治疗风险大，容易造成不孕不育，多适用于没有生育需求的患者；而药物治疗在杀死胚胎组织、清除盆腔积血，降低对子宫及阴道的损害的同时，还能保留输卵管的完整性[5]。

甲氨蝶呤作为治疗异位妊娠的常用药物，主要通过阻碍二氢叶酸还原酶或抑制肿瘤细胞合成、生长和繁殖，促使胚胎细胞停止发育并凋亡，但使用后极易导致体内白细胞减少、恶心呕吐等不良反应，不利于病情恢复[6]。甲氨蝶呤是常用的叶酸抑制药物，具有抗肿瘤的作用，能够有效抑制二氢叶酸还原酶，抑制四氢叶酸生理活性，干扰DNA合成，抑制滋养细胞分裂，使得异位孕卵停止生长发育、坏死脱落；加之米非司酮能够抑制滋养细胞人绒毛膜促性腺激素（HCG）的分泌，阻断其对妊娠黄体的支持作用，并作用于下丘脑与垂体，可加速黄体萎缩及胚囊组织坏死[7]。本研究数据显示，观察组患者症状消失及体征恢复时间均显著短于参照组，且不良反应发生率显著低于参照组，表明米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠，能够发挥优势互补作用，有效提高临床疗效，且安全性较高。

β-HCG是一类由机体内绒毛滋养层的合体滋养细胞所分泌的妊娠特异性标志物，当其水平异常时，多表示患者有妊娠的可能性；异位妊娠患者的病灶可刺激蜕膜细胞破坏和腹膜上皮细胞受到刺激，从而导致相应组织分泌CA125，因此CA125可作为异位妊娠的一类检测、诊断指标；INH-A由卵巢颗粒细胞分泌，可以反馈抑制垂体前叶促卵泡激素的释放，调节卵泡的生成，其水平可反映异位妊娠患者疾病预后。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平均显著低于参照组，提示米非司酮联合甲氨蝶呤可有效降低异位妊娠患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平，控制病情进展。分析其原因可能为，米非司酮既是孕酮拮抗药物也是抗孕激素，可影响孕酮或糖皮质激素受体结合，对孕酮活性起到抑制作用，从而促使脱膜细胞变性，孕囊坏死[8]；同时米非司酮是一种抗孕酮类药物，主要通过阻止孕酮和其受体结合来使蜕膜变性、坏死，溶解黄体，降低血清孕酮浓度，终止妊娠[9]。

卵巢是子宫内膜异位症的好发部位，异位在卵巢上的子宫内膜导致卵巢功能紊乱，同时可能出现卵泡发育受损，卵泡液中激素浓度发生改变，而卵巢的功能主要依靠皮质内的卵泡及神经、血管实现，如果患者卵巢皮质受到破坏，使卵泡数量明显减少而过早耗竭以至卵巢血管受损影响其血供，从而使卵巢功能减退。血清LH水平升高见于多囊卵巢综合征、原发性性腺功能低下、卵巢功能早衰、卵巢切除后以及更年期综合征或绝经期妇女；E2是人体内最为重要的雌激素，当异位妊娠时可分泌大量的雌激素；血清FSH是由垂体前叶嗜碱性细胞分泌，当异位妊娠时会使其升高。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清LH、E2、FSH水平均显著低于参照组，表示米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠可有效改善其性激素水平。分析其原因可能为，米司非酮是一种抗孕激素药物，能够与孕酮结合，抑制靶器官中孕酮水平；同时米司非酮能够降低脱膜组织内孕激素受体浓度，使得雌激素受体水平升高，使得孕酮丧失生理活性，诱导子宫内膜出血，使得孕卵停止发育[10-11]。

综上，异位妊娠患者经米非司酮联合甲氨蝶呤治疗后，可有效改善患者性激素水平，控制病情进展，提高临床治疗效果，从而缓解患者的临床症状，且安全性较高，建议临床推广应用。