张丽珠 黎铧 马银燕 李娟娟

作者单位：云南大学附属医院 云南省第二人民医院眼科 云南省眼科医院，昆明 650021

Stargardt病是一类临床上相对常见的青少年黄斑营养不良，以黄斑中心区视网膜色素上皮细胞（Retinal pigment epithelium，RPE）中脂褐质堆积，光感受器细胞损伤为典型临床特征，其眼底病变呈进行性发展。既往对不同病变阶段的临床特征有过较多的文献报道，但都侧重于某一种或某几种影像手段的观察分析。近年来眼底多模式影像技术广泛运用，从不同原理、不同角度反映病情的特征和发展，我们收集了不同病变阶段的Stargardt病患者，对其进行多模式眼底影像检查，对比不同病变阶段同一种检查手段下的病变特征，也对比同一病变阶段下不同影像检查的优劣。以期全面分析多模式影像技术在Stargardt病自然病程中不同的运用价值，现总结如下。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：所有患者符合Gass对Stargardt病的临床描述：双眼眼底可见黄斑区色素紊乱，中心凹反光消失，黄斑区对称性斑点状脱色素或“椭圆形”萎缩灶，呈金箔样反光，可伴或不伴后极部或周边黄色斑点。伴有不同程度的光感受器及RPE细胞萎缩。

排除标准：排除其他可能混淆的遗传性黄斑营养不良疾病、视网膜相关遗传性疾病及其他相关视网膜脉络膜疾病。

回顾性系列病例研究。选择2016年5月至2019年8 月在云南大学附属医院眼科门诊经过多种影像检查及基因测序而确诊的Stargardt病患者28 例（56眼），其中男18例，女10例，首诊年龄6～32（12.5±6.3）岁。5例因双眼自幼视力不佳就诊，21例因儿童眼科矫正视力不提高而转诊。所有患者视力范围为：指数～0.6。28 例患者中15 例均基因检测证实

ABCA4

基因位点突变。所有患者根据眼底病变特征分为以下三期：初期：中心视力下降，眼底表现为对称性黄斑区色素紊乱，中心凹反光消失，少量脱色素，黄斑区萎缩范围较小；进行期：眼底中心凹反光消失，黄斑深层见到灰黄色小斑点，或形成一个横椭圆形境界清楚的萎缩区，面积大于1个视盘直径，金箔样反光。晚期：黄斑萎缩进行性加重，呈青灰色或金箔样反光，可见萎缩的脉络膜血管，并有形态不规则的色素斑沉着。28 例患者中，初期患者5 例，进行期患者15 例，晚期患者8例。5例初期病变的患者最佳矫正视力（BCVA）为0.05～0.6，15例进行期患者BCVA为指数～0.2，8例病变晚期患者视力为指数～0.08，矫正均无提高。

1.2 方法

所有患者均行BCVA、裂隙灯显微镜、散瞳后行以下检查：眼底彩色照像、眼底自发荧光（Autofluorescence，AF）、眼底荧光素血管造影（FFA）、光学相干断层扫描（OCT）、炫彩眼底照相（Multicolor，MC）、血流成像OCT（OCT angiography，OCTA）。眼底彩色照相采用Nidek眼底照相机进行。眼底自发荧光及眼底荧光血管造影检查采用德国海德堡HRA眼底血管造影仪进行，患者散瞳后首先拍摄后极部眼底像，随后行488 nm激光波长进行眼底自发荧光扫描，调节敏感度旋钮，连续采集3～5张图像，使用Herdelberg Eye Explore 软件处理，得到AF像。随后给予患者10%荧光素钠2.5 ml快速推注入肘静脉内，8～10 s后加滤光片进行各个象限拍摄，起初为连续拍摄，后改为间歇拍摄，获取FFA图像。OCT检查采用海德堡Spectralis HRA OCT进行，扫描参数为：扫描深度5～8 mm，扫描部位为以病变部位为中心进行水平扫描。眼底炫彩成像采用海德堡炫彩成像OCT进行，在炫彩成像模式下，采用红外激光（波长532 nm）、绿色激光（波长518 nm）和蓝色激光（波长486 nm）同时扫描并叠加至100帧获得清晰的炫彩图像。OCTA采用海德堡OCTA进行，该装置的中心波长为840 nm，采集速度为85 000次A-Scan/s，获得3 mm×3 mm的扫描，在扫描过程中采用Eye-Tracking动眼追踪技术。最后选择病变部位显示清晰，层次清楚，OCTA中无分层错误等图像质量与位置较佳的影像进行标记保存。

2 结果

2.1 Stargardt病眼底彩色照相

5例（10眼）初期病变的患者中，3例眼底彩色照片暂未见双眼对称性椭圆形萎缩病灶，仅见黄斑区中心凹反光消失，色素紊乱，2 例（4 眼）患者可见黄斑区较小（小于1 PD）的双眼对称性椭圆形萎缩病灶，黄斑区青灰色金箔样反光（见图1A），均合并有后极部散在黄色斑点。15例（30眼）病变进行期患者，眼底彩色照相示黄斑区可见较大（大于1 PD）的对称性椭圆形“牛眼状”萎缩灶，金箔样反光（见图1B）。8例（16眼）病变晚期患者黄斑区萎缩灶面积扩大，呈大片青灰色椭圆形萎缩灶，占据后极部大部分视网膜区域，萎缩区域内可见脉络膜血管（见图1C）。

图1.不同病变阶段Stargardt病眼底彩色照相A：病变初期患者眼底照相，可见黄斑中心凹光反射消失，中心凹附近较小区域萎缩，周边合并黄色斑点。B：病变进行期患者眼底照相，可见黄斑区大于1 PD的椭圆形“牛眼状”萎缩灶，呈金箔样反光。C：病变晚期患者眼底照相，可见后极部呈大片青灰色椭圆形萎缩灶Figure 1.Color fundus photography of Stargardt's disease at different stages.A:Fundus photography of a patient in the early stage,shows that the light reflection of the fovea macula has disappeared,a small area near the fovea has atrophied,and yellow spots are observed around it.B:Fundus photography of a patient in the progressive stage,shows an oval "bull's-eye" atrophic lesion larger than 1 PD in the macular area,reflecting like gold foil.C:Fundus photograph of a patient in the advanced stage shows a large bluish-gray oval atrophic lesion at the posterior pole.

2.2 眼底自发荧光

5例（10眼）初期病变的患者眼底自发荧光可见黄斑区一面积较小的低自发荧光区域，低自发荧光外围可见一圈相对高的自发荧光，周围黄色斑点处呈点状高自发荧光（见图2A）。15例（30眼）病变进行期患者，可见黄斑区对称的椭圆形低自发荧光区，低自发荧光的面积较初期病变扩大（大于1 PD），血管弓附近及外围黄色斑点处呈点状高自发荧光（见图2B）。8例（16眼）病变晚期患者自发荧光中，低自发荧光区域面积显著扩大，黄斑区可见边界清楚的极低自发荧光，周围大片斑驳状低自发荧光，较前两期患者不同，晚期病变中黄色斑点处部分呈点状低荧光（见图2C）。

图2.不同病变阶段Stargardt病眼底自发荧光A：初期患者眼底自发荧光，黄斑区面积较小的低自发荧光区域，外围可见一圈相对高的自发荧光，周围黄色斑点处呈点状高自发荧光。B：进行期患者眼底自发荧光，黄斑区对称的椭圆形低自发荧光区，面积较初期病变扩大（大于1 PD），外围黄色斑点处呈点状高自发荧光。C：晚期患者眼底自发荧光，黄斑区可见边界清楚的极低自发荧光，周围大片斑驳状低自发荧光，黄色斑点处部分呈点状低荧光Figure 2.Fundus autofluorescence of Stargardt's disease at different stages.A:Autofluorescence of a patient in the early stage.A small area of low autofluorescence is observed in the macular area,with a circle of relatively high autofluorescence in the periphery.The surrounding yellow spots are dotted with high autofluorescence.B:Autofluorescence of a patient in the progressive stage.The symmetrical oval area of low autofluorescence in the macular area is larger than that of the initial lesion (greater than 1 PD),and the yellow spots around the periphery are dotted with high autofluorescence.C:Autofluorescence of a patient in the advanced stage.Very low autofluorescence with a clear boundary can be seen in the macular area,surrounded by large patches of low autofluorescence.Part of the yellow spots are spot-like low fluorescence.

2.3 眼底荧光素血管造影

5例（10眼）Stargardt病初期患者，FFA中可清楚看到黄斑区色素上皮的萎缩、脱色素，可见黄斑区小范围的斑驳状透见荧光及部分斑驳状荧光遮蔽，合并黄色斑点的患者，黄色斑点处见点状透见荧光，随造影过程进展点状高荧光区荧光减弱（见图3）。15例（30眼）病变进行期患者FFA可见造影早期黄斑区RPE及脉络膜毛细血管层萎缩呈“牛眼状”低荧光，其内可透见下方的脉络膜血管，随造影过程进展，萎缩区内荧光染色呈模糊强荧光，萎缩区外见一模糊的强荧光环。合并周边黄色斑点者，斑点处透见荧光（见图4）。8例（16眼）病变晚期患者FFA可见后极部萎缩范围扩大，累及视盘附近，视盘附近呈明显环形低荧光区，RPE及脉络膜萎缩加重，造影早期可透见下方大范围的脉络膜大血管层，未见荧光渗漏。造影中晚期，萎缩范围内荧光染色（见图5）。

图3.Stargardt病初期患者眼底荧光血管造影A：造影动脉期，可见视网膜动脉正常充盈，黄斑区点状低荧光，周边斑点处呈点状高荧光，黄斑区斑驳的低荧光区。B：同一患者造影静脉期，黄斑区少量点状透见荧光，周边斑点处荧光减弱。C：同一患者造影晚期，未见明显荧光渗漏与着染Figure 3.Fundus fluorescence angiography in the early stage of Stargardt's disease.A:In the arterial phase of angiography,a normal filling of the retinal artery,spot-like low fluorescence in the macular area,spot-like high fluorescence in the surrounding spots,and a mottled low fluorescence area in the macular area.B:In the angiographic vein phase of the same patient,a small amount of spot-like transparent fluorescence is observed in the macular area,and the fluorescence is weakened in the surrounding spots.C:In the late angiography of the same patient,no obvious fluorescence leakage or staining is observed.

图4.Stargardt病进展期患者眼底荧光血管造影A：造影动脉期，可见黄斑区RPE及脉络膜萎缩呈现低荧光，似“牛眼样”，萎缩区域周边围绕一较弱的强荧光环，周边斑点呈强荧光。背景荧光减弱呈脉络膜湮灭征。B：同一患者造影静脉期，黄斑区斑片状透见荧光，周边荧光环减弱。C：同一患者造影晚期，萎缩区内见弥漫染色，未见明显荧光渗漏Figure 4.Fundus fluorescein angiography in the progressive stage of Stargardt's disease.A:In the arterial phase of angiography,retinal pigment epithelium in the macular area and choroid atrophy present low fluorescence,similar to a "bull's eye";a weak,strong fluorescence ring surrounds the atrophic area,and the surrounding spots show strong fluorescence.The background fluorescence attenuation shows signs of choroid annihilation.B:In the angiography vein phase of the same patient,patchy and transparent fluorescence is observed in the macular area,and the surrounding fluorescence ring is weakened.C:In the late angiography of the same patient,diffuse staining is observed in the atrophic area,but no obvious fluorescence leakage is observed.

图5.Stargardt病晚期患者眼底荧光血管造影A：造影动脉期，可见黄斑区RPE及脉络膜萎缩面积扩大，累及视盘，视盘周边低荧光，萎缩区内可透见脉络膜大血管影。B：同一患者造影静脉期，黄斑区斑片状透见荧光及点状低荧光共存。C：同一患者造影晚期，萎缩区内见弥漫染色，未见明显荧光渗漏Figure 5.Fundus fluorescein angiography in the advanced stage of Stargardt's disease.A:In the arterial phase of angiography,retinal pigment epithelium in the macular area and choroidal atrophy area has expanded,involving the optic disc,low fluorescence around the optic disc,and the choroidal great vessel shadow can be seen in the atrophic area.B:In the angiography vein phase of the same patient,the coexistence of patchy,transparent fluorescence and spotty low fluorescence in the macular area can be seen.C:In the late angiography of the same patient,diffuse staining is observed in the atrophic area,but no obvious fluorescence leakage is observed.

2.4 眼底OCT

5例（10眼）Stargardt病初期患者OCT显示黄斑区小范围的光感受器层连续性中断，RPE层脂褐质堆积，呈点状高反光，厚度不一，脉络膜反光无明显异常（见图6A）。15例（30眼）病变进行期患者黄斑区光感受器层破坏范围扩大，越靠近中心凹处光感受器层及外界膜逐渐反光减弱，中断消失，外核层变薄，中心凹处视网膜厚度变薄，RPE层可见脂褐质堆积，厚薄不均，部分脉络膜层毛细血管萎缩（见图6B）。8例（16眼）病变晚期患者可见黄斑中心凹神经上皮层完全萎缩、缺失，中心凹周围神经上皮层变薄，光感受器不同程度萎缩、消失，RPE层不同程度萎缩，反光减弱，脉络膜层毛细血管萎缩（见图6C）。OCT对于周边黄色斑点部位的扫描，可见黄色斑点RPE层面上高反射物质的点状堆积（见图6D）。

图6.Stargardt病患者OCT影像A：初期患者黄斑OCT扫描，可见黄斑中心凹变薄，光感受器层连续性中断，RPE层点状高反光，脉络膜反光无明显异常。B：进行期患者黄斑OCT扫描，中心凹处光感受器层及外界膜逐渐反光减弱，中断消失，外核层变薄，中心凹处视网膜厚度变薄。C：晚期患者眼底黄斑OCT扫描，中心凹周围神经上皮层变薄，光感受器层明显萎缩消失，RPE层萎缩，反光减弱，脉络膜层毛细血管萎缩。D：周边黄色斑点处OCT扫描，可见RPE层面上点状高反色点Figure 6.OCT images of Stargardt's disease.A:OCT scan of a patient in the early stage shows thinning of the macular fovea,discontinuity of the photoreceptor layer,high specular reflection of the RPE layer,and no obvious abnormality of choroidal reflection.B:OCT scan of a patient in the progressive stage shows that the photoreceptor layer and the external membrane in the fovea have gradually decreased reflection,interruption disappears,the outer nuclear layer becomes thinner,and the retinal thickness in the fovea becomes thinner.C:OCT scan of a patient in the advanced stage shows thinning of the cortical layer of the nerve around the fovea,obvious atrophy of the photoreceptor layer,atrophy of the RPE layer,decreased reflection,and atrophy of the capillaries in the choroid layer.D:OCT scan of the surrounding yellow spots shows pointy-like high reverse spots on the RPE plane.OCT,optical coherence tomography;RPE,retinal pigment epithelium.

2.5 眼底炫彩成像

5例（10眼）Stargardt病初期患者炫彩成像可见眼底炫彩成像基本正常，未见明显萎缩灶，但由于色素分布改变，后极部可见大量散片状暗绿色低反射信号区（见图7A）。15例（30眼）病变进行期患者可在黄斑区见一明显的萎缩区域呈亮黄色高反射信号区，其中散在大量散片状低反射信号（见图7B）。8例（16眼）血管弓内可见弥漫性黄色高反射信号区，其中可见大量散片状亮绿色高反射信号，黄斑区可见较大面积萎缩灶形成的局限性暗红色低反射信号区（见图7C）。

图7.不同病变阶段Stargardt病患者眼底炫彩影像A：Stargardt病初期患者可见眼底炫彩成像基本正常，由于色素分布改变，后极部可见大量散片状暗绿色低反射信号区。B：病变进行期患者可在黄斑区见一明显的萎缩区域呈亮黄色高反射信号区，其中散在大量散片状低反射信号。C：血管弓内可见弥漫性黄色高反射信号区，其中可见大量散片状亮绿色高反射信号Figure 7.Multicolor fundus imaging in Stargardt's disease at different stages of the disease.A:Multicolor imaging of a patient in the early stage of Stargardt's disease shows that the multicolor image is basically normal.Due to the change in pigment distribution,a large number of scattered dark green and low reflective signal areas can be seen in the posterior pole.B:Multicolor imaging of a patient in the progressive stage of Stargardt's disease shows a distinct atrophic area in the macula with a bright yellow area of highly reflective signals scattered in numerous patchy areas of low reflective signals.C:Diffuse yellow hyperreflectant areas are seen in the vascular arch,in which numerous,scattered bright green hyperreflectant signals are seen.

2.6 眼底OCTA

对Stargardt病初期、进展期、晚期患者OCTA扫描的视网膜浅层血管、视网膜深层血管、脉络膜血管进行对比观察。视网膜浅层血管（见图8─10A）在病变各个阶段血管形态未见明显异常，但血管密度呈减少趋势，尤其在晚期患者，血管密度明显减少。同时，由于黄斑萎缩的扩大，浅层血管中央的无血管区面积相应扩大。视网膜深层血管（见图8─10B）在病变处于初期阶段，血管变化不明显，进入进展期和晚期阶段时，视网膜深层血管萎缩明显，同时因伴随RPE萎缩，此时的OCTA影像可见下方的脉络膜血管影像，随病变进展，透见脉络膜的血管范围扩大，同时透见的血管更为粗大。脉络膜血管（见图8─10C）在病变初期时损伤不明显，血管密度均匀。发展至进展期和晚期时，脉络膜毛细血管萎缩明显，显露出更为粗大的脉络膜血管。

图8.不同病变阶段Stargardt病患者视网膜浅层血管OCTA影像A：初期；B：进行期；C：晚期。各个阶段血管形态未见明显异常，在晚期患者，血管密度明显减少。由于黄斑萎缩的扩大，浅层血管中央的无血管区面积相应扩大Figure 8.OCT angiography of superficial retinal blood vessels in Stargardt patients's at different stages of the disease.A:Early stage.B:Progressive stage.C:Advanced stage.No obvious abnormalities in vascular morphology at all stages,and the vascular density is significantly reduced in advanced patients.Due to the enlargement of macular atrophy,the area of the nonvascular central zone of the superficial vessels is enlarged accordingly.

3 讨论

Stargardt病是一种常见的双眼对称性遗传性黄斑营养不良。其病理过程为：初期的RPE层细胞脂褐质堆积，眼底呈现出脂褐质堆积的黄色斑点，此时尚无或有轻度的RPE及脉络膜血管损伤。由于脂褐质具有毒性，随着病变的进展，堆积过多的脂褐质导致RPE层细胞功能障碍或死亡，最终导致RPE开始萎缩，与之密切相关的光感受器层、脉络膜毛细血管层也开始出现损伤。随着病变继续进展，在更大范围及更深层次上引发光感受器受损、萎缩及视网膜脉络膜萎缩。在这一病理变化过程中，不同的眼底影像检查手段的联合应用在疾病的诊断、病理机制的研究及视网膜功能的变化、病情的发展等观察中发挥重要作用，而不同的影像技术对Stargardt病的研究又有着不同的侧重点。

图9.不同病变阶段Stargardt病患者视网膜深层血管OCTA影像A：初期；B：进行期；C：晚期。初期阶段，血管变化不明显，进入进展期和晚期阶段时，视网膜深层血管萎缩明显，同时因伴随RPE萎缩，此时的OCTA影像可见下方的脉络膜血管影像Figure 9.OCT angiography of the deep retinal blood flow in Stargardt's patients at different stages of the disease.A:Early stage.B:Progressive stage.C:Advanced stage.In the early stage,the changes in blood vessels are not obvious,but in the advanced and late stages,the atrophy of deep retinal vessels is obvious,and the OCTA images at this time show the underlying choroidal vessels due to the accompanying atrophy of the RPE.

图10.不同病变阶段Stargardt病患者脉络膜血管OCTA影像A：初期；B：进行期；C：晚期。病变初期时损伤不明显，血管密度均匀。发展至进展期和晚期时，脉络膜毛细血管萎缩明显，显露更为粗大的脉络膜血管Figure 10.OCT angiography of choroidal vessels in Stargardt's patients at different stages of the disease.A:Early stage.B:Progressive stage.C:Advanced stage.At the initial stage of transformation,the injury is not obvious and the vascular density is uniform.During the progressive and advanced stages of the development,the choroidal capillaries atrophy significantly,revealing more thick choroidal vessels.

眼底彩色照相作为最传统和直接的眼底检查手段，可以直观反映Stargardt病的黄斑区色素紊乱程度、黄斑区萎缩灶的范围大小，以及周边黄色斑点的沉着。但对于RPE、脉络膜萎缩的精细辨别能力相对有限，无法明确判断RPE的功能状态，对脉络膜萎缩的判断也需在病变达到一定程度后才能体现。相对于传统的眼底彩照，炫彩成像通过多波长的组合，可用更好的对比度和层次感显示出萎缩的细胞和范围。

眼底自发荧光作为一种直接检测RPE细胞功能的检查在Stargardt病的诊断及病情进展的监测中体现了独特的价值。一方面，FAF能清楚直观地显示黄斑区萎缩病灶的大小，另一方面也可以通过自发荧光的高低变化提示RPE的受损情况。在本组病例中，患者出现黄斑区轻度的低自发荧光，证实此处的RPE已经被破坏，而低自发荧光区域周围的高自发荧光环则提示此处的RPE细胞正在受到破坏，脂褐质存留，病变进展。发展至晚期患者，中央RPE完全萎缩坏死，呈极低自发荧光区域，同时萎缩区扩大至后极部较大区域；周边黄色斑点沉着处也由于RPE完全破坏从高自发荧光转变为低自发荧光。

眼底荧光血管造影对Stargardt病的检查可直接反映视网膜色素上皮层、脉络膜血管的损伤程度。随着Stargardt病的发展，黄斑区RPE层萎缩范围扩大，视网膜及脉络膜毛细血管继发进行性萎缩，可见黄斑区椭圆形病灶范围扩大，呈斑驳状透见荧光，提示RPE层萎缩。病变发展至晚期，更大面积及更深层次的萎缩，致使脉络膜大血管层可见。相对于自发荧光，除可以显示病变面积、程度外，更能提供病变过程中的血管信息。

OCT相对于上述影像检查手段，提供了断层眼底的影像信息，能精准、清楚地显示Stargardt病患者黄斑区视网膜神经上皮层、光感受器层及RPE层、脉络膜层的萎缩程度及范围，并可有效测量黄斑中心凹厚度，定量评估患者视力损害程度。本组病例的观察结果与文献报道一致：随病变进展，中心凹周围神经上皮层变薄，光感受器不同程度萎缩、消失，RPE层不同程度萎缩，反光减弱，脉络膜层毛细血管萎缩，从层次的深度和范围的广度都体现了病变的发展。同时，OCT对于周边黄色斑点部位的扫描，显示了黄色斑点的本质为RPE层面上脂褐质堆积，从临床的角度提供了该病变的病理机制的佐证。

血流成像OCT作为一种新型的无创检查设备，也为我们提供了对Stargardt病的新观察手段。从本组病例中我们观察到随着病变的进展，各层次血管密度呈减少趋势。由于色素上皮层的萎缩，当扫描视网膜深层血管时，透见了下方的脉络膜血管，随着萎缩加重，透见的脉络膜血管的范围扩大，所见的脉络膜血管也逐渐粗大，证实脉络膜毛细血管层也随之萎缩。当直接扫描脉络膜血管层面的时候，更直接地显示出脉络膜血管不断萎缩的趋势。

通过对本组病例的观察，不同的眼科影像技术在Stargardt病中的表现有各自特点，而各影像技术在各临床阶段Stargardt病中的表现各不相同，通过眼科各影像技术在病变演变过程中的表现，为临床医师提供了更多角度的追踪随访、病情评估的影像手段。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

作者贡献声明

张丽珠：参与选题、设计、资料分析、论文撰写。黎铧：参与选题、资料分析。马银燕：参与资料收集、整理。李娟娟：参与选题、设计和资料分析