宣丽娜　黎红

[摘要] 如今种植牙因临床技术的改进及与天然牙相当的咀嚼效率，已经被牙列缺损和牙列缺失患者列为首选的修复方法。聚醚醚酮（PEEK）由于其出色的机械特性和良好的生物相容性而成为有前途的植入材料。目前这种聚合物是脊柱应用的标准材料，但因为其生物惰性并未用于口腔种植体的制造。种植体的成功率首先依赖于其良好的骨结合，如今国内外学者通过使用各种表面改性技术努力增强PEEK骨整合特性，以使得该聚合物材料能够应用于口腔中。本文就未来种植体材料PEEK的不同表面改性技术进行综述。

[关键词] 聚醚醚酮;牙种植体;表面改性;牙列缺失

[中图分类号] R783.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）08-0182-06

Research progress on surface modification of Polyetheretherketone， a new implant material

XUAN Li′na   LI Hong

School of Stomatology， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Dental implants are considered as the preferred restoration method for patients with dentition defects and missing dentition， due to the improvement of clinical technology and the chewing efficiency equivalent to natural teeth. Polyetheretherketone（PEEK） becomes a new implant material， because of its excellent mechanical properties and good biocompatibility. It is currently a standard material for spinal applications， but it is not used in the manufacture of oral implants because of its biological inertness. The success rate of implants firstly depends on its good osseointegration. Researchers at home and abroad have used various surface modification technologies to enhance the osseointegration properties of PEEK so that the polymer material can be used in the oral cavity. This paper reviewed different future surface modification technologies of PEEK implant materials.

[Key words] Polyetheretherketone; Dental implant; Surface modification; Dentition defects

口腔種植体可以用作天然牙根的人工替代品，它们为固定或可摘的上端冠部修复体提供稳定的支持，并且可以提高牙列缺损或无牙颌患者的生活质量。当今种植体常用材料为钛金属及氧化锆等，但均存在相对的劣势。聚醚醚酮PEEK不仅对人体无毒性、无致敏性等，并且可以提供优良的生物相容性、耐腐蚀性以及出色的力学性能[1]。种植体成活最基本的要求是与骨组织具有良好的骨结合，与钛等种植体相比，纯PEEK的缺点是存在疏水性，抑菌能力差及骨整合能力较弱。为了提高PEEK种植体的骨结合能力，科学家已发现多种不同表面改性技术来提高PEEK表面活性。本文就种植体新型材料PEEK的不同表面处理技术的研究进展进行综述。

1 聚醚醚酮（PEEK）

PEEK是聚芳基醚酮聚合物家族的一种高分子量热塑性聚合物，具有优良的生物相容性，不会引起毒性或诱变作用，被描述为具有出色机械和化学性能的高性能聚合物。PEEK在20世纪90年代被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration， FDA）认证为可植入级材料，不但在脊椎外科中用为椎间融合器的材料，同时还可用于重建颅骨缺损[2]。PEEK具有辐射透射性，其植入物在计算机断层扫描和磁共振断层扫描中不会引起任何伪影，并且可以更好地观察术后的愈合阶段[3]。纯PEEK 弹性模量为3～4 GPa[4]，与钛金属相比较更接近人体牙槽骨的弹性模量。因为PEEK更易于与其他材料结合使用，这样可以轻松调节其机械性能，使PEEK植入物和骨骼之间的重量实现平衡分配，这种特性可以更好防止出现应力屏蔽现象[5]。但是PEEK的生物惰性、疏水性，缺乏抗菌活性以及与天然骨组织结合能力弱等劣势，严重限制了其在口腔科的用途。为了努力引入PEEK作为钛金属的替代植入材料，目前国内外学者已经通过各种涂层材料和不同表面处理技术来增强PEEK的骨整合特性。

2 提高PEEK生物活性的策略

PEEK表面较低的润湿性约束了细胞黏附和蛋白质吸收，这将导致骨结合中伤口愈合时间的延长[6]。种植体与宿主组织之间良好的骨结合是其长期存活的关键先决条件，因此需要进行PEEK表面修饰以与细胞外环境相互作用并触发成骨细胞反应，例如细胞增殖、黏附和分化。研究发现植入物材料的表征和化学性质对周围细胞的行为存在较大的影响[7]。目前学者们正在探索各种策略以增强PEEK总体骨整合特性，包括非涂层法和涂层法。

2.1 PEEK非涂层表面处理技术

2.1.1 喷砂处理  喷砂是一种传统且经济合理的选择，喷砂颗粒的大小通过影响PEEK表面形态参数的变化，从而影响其润湿性[8]，影响周围成骨细胞的黏附。Sunarso等[9]采用喷砂方法制备了粗糙度约为2.3 μm表面的PEEK，与粗糙度为0.06 μm镜面抛光PEEK相比，微粗糙PEEK上骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells， bMSCs）具有更高的增殖、骨钙素（osteocalcin， OC）表达和骨样结节形成，同时微粗糙PEEK的拔出力约为镜面抛光PEEK的4倍。Tang等[10]分别用砂纸和喷砂处理纳米硅酸钙（nano-calcium silicate， n-CS）/PEEK复合材料的表面，结果表明喷砂处理的复合材料的性能显著优于砂纸处理的复合材料。已有相关研究显示[11]，喷砂后的PEEK表面进行磷酸化可进一步增加成骨细胞的反应。

2.1.2 等离子体处理  等离子体处理方法的优点是将 PEEK表面平均化处理的同时，还可以提高细胞选择性黏附表面的亲水性，而且可挑选更合适的气体，并且不会污染环境。PEEK经等离子体处理后，其表面形成纳米结构，表面自由能将进一步增加。目前许多不同的等离子体已经可以用来精确地改变材料表面形貌和润湿性，诸如氧、氮、氩等离子体。Gan等[12]研究发现，PEEK表面经氮气等离子体浸没（nitrogen plasma immersion ion implantation， N2-PIII）注入后，其润湿性和表面粗糙度显著提高，为种植体周围界面的人成骨细胞MG-63提供了更大的接触面积，同时对金黄色葡萄球菌有一定的抗菌活性。这可能与改性处理后PEEK表面形成氮官能团有关，表明经N2-PIII处理的PEEK表面具有较好的生物活性和抗菌效果。但是等离子体处理方法比较昂贵，而且不适用于形状复杂的PEEK表面。

2.1.3 湿化学技术  最近的报告表明[13]，光滑PEEK表面提供的骨整合有限，并可能导致种植失败。研究者发现，光滑PEEK的另一种改性方法是使PEEK表面呈多孔状态，王娜等[14]用浓硫酸对PEEK进行表面磺化处理，结果表明磺化6 min时PEEK表面孔洞层次增加，出现二级多孔网络结构，具有最优的表面形貌，有利于成骨细胞的黏附。除了单一的化学处理外，科学家还将化学和表面形貌处理相结合对PEEK进行完善改性处理。Wang等[15]采用磺化和氩等离子体处理相结合的方法，制备了一种具有特定官能团（氨基和COOH/COOR）的纳米形貌PEEK，结果表明处理之后的样品具有较好的抗菌活性，而且微纳米形貌结合特定的功能基团提高了MG-63早期的黏附能力，进一步改善了MG-63的增殖和成骨分化。同时还存在另一种抗菌改性方法，Chen等[16]通过等离子体浸没离子注入（PIII）和氢氟酸处理来构建含氟PEEK，结果表明氟化PEEK不仅增强bMSCs细胞黏附、增殖和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），并且对牙龈卟啉单胞菌具有良好的抑菌作用。湿化学技术方法克服了喷砂等物理方法无直接视线而导致PEEK表面涂层不均匀的缺点，同时较易应用于形状复杂的植入物。但是浓硫酸等危险化学物品在操作中存在一定风险，此外化学废液的处理对环境也有可能造成危害，需要妥善处理。

2.1.4填充改性  填充改性一般是在初始材料中填补其余加强型材料来达到改善原材料不足之处的目的。在PEEK的改性上，可以添加氧化物、纤维及陶瓷等。碳纤维增强的复合材料具有优异的性能，如高机械强度、可加工性良好，热膨胀系数低等。已有一些研究显示[17]，碳纤维PEEK复合材料（carbon fibers-PEEK，CF-PEEK）具有与人体骨骼相匹配的高机械强度和弹性模量，被认为是一种新型的植入物。PEEK耐磨性能较差，二氧化锆等耐磨颗粒通常具有高脆性等特点，将PPEK和二氧化锆颗粒混合可降低PEEK摩擦系数。Song等[18]采用扫描电镜（scanning electron micro-scope， SEM）等对添加二氧化锆颗粒的PEEK进行表征，结果表明当二氧化锆填充颗粒为5%时，复合涂层的摩擦系数最低，摩擦性能最好。研究发现[19-20]通过110 μm氧化铝颗粒喷砂处理的陶瓷填充PEEK的粗糙度较为理想，也具有良好的润湿性，同时骨-种植体接触（bone-implant contact， BIC）良好，是潜在的牙种植材料。

2.2 PEEK表面涂层处理技术

表面涂层技术涉及新材料在其表面的沉积，新材料的选择标准为其与骨结合或促进骨生长的能力，这种方法的优势是使两种或多种材料发挥其有利性能。对于这种含有涂层的植入物，细胞必须能够附着、移动、生长和分化在其表面。本节将分三个部分来描述不同类别涂料对改善骨整合的影响：①生物活性离子;②具有已知骨结合能力的材料;③蛋白质、肽或药物。尽管这些修饰被归类为涂料，但它们也会影响PEEK的表面形态、化学性质和润湿性。

2.2.1生物活性离子  已知有几种离子在骨形成中起重要作用，如钙（Ca）、硅（Si）、锂（Li）和锌（Zn）等。这些离子已直接作为涂料应用于PEEK表面或间接作为生物玻璃基涂层的掺杂剂[21]。这些离子通过其表面浓度使PEEK表面粗糙化，从而产生与等离子涂层相似的效果[10，22]。（1）钙：钙是骨的主要成分之一，Ca离子可调节成骨细胞（osteoblasts， OBs）的分化以及胶原和骨蛋白的表达。Lu等[23]使用钙等离子体浸没离子植入（Ca-PIII）方法在PEEK上產生富含钙的表面，通过施加较高的电压将表面钙浓度从4.2%增加到11.1%，结果表明与未涂层PEEK相比，周围较高的Ca离子浓度刺激bMSCs功能并上调bMSCs的基因和蛋白质表达，使bMSCs细胞的黏附、扩散、增殖、ALP活性和胶原蛋白分泌显著增加。（2）锂：锂对人骨髓间充质干细胞（human marrow-derived mesenchymal stem cells， hMSCs）具有重要的生物学作用，可增强Wnt/β-catenin信号通路，该信号通路与成骨细胞分化和破骨细胞生成的抑制有关[24]。研究发现[24]，在聚多巴胺（polydopamine， PDA）涂层中加入锂掺杂的硅酸盐生物玻璃纳米球（lithium doping silica nanospheres， LSNs），可形成掺锂的PDA介孔生物玻璃涂层，当浸入模拟体液（simulated body fluid， SBF）中时，LSNs/PDA复合涂层释放出Si和Li离子，与仅使用PDA和未处理的PEEK相比，这种表面改性方法加速了磷灰石在SBF中的沉积，同时复合涂层在体外还提高了bMSCs的黏附、扩散，显著促进体内更多的骨形成和骨骼接触。在比格犬股骨中植入12周后，骨与LSNs/PDA涂层的PEEK植入物之间没有间隙，并且复合涂层还使去除PEEK种植体所需的力显著增加，表明Si和Li离子释放刺激骨形成。（3）硅：临床证据表明硅有助于骨骼形成，因此已将硅涂层应用于PEEK以改善骨整合。氮化硅（silicon nitride， SN）具有良好的骨传导性和生物相容性，Xu等[25]采用等离子体增强化学气相沉积技术在PEEK表面包覆SN，得到PEEK-SN，结果显示致密的非晶态SN涂层（厚度约500 nm）与PEEK紧密结合，结合强度为6.88 N。同时PEEK-SN的表面粗糙度、亲水性、表面能等明显高于PEEK，抗菌和成骨实验表明，PEEK-SN具有更强的抗菌活性，能够显著促进bMSCs的黏附、增殖和成骨相关基因的表达。

2.2.2骨结合材料  一些涂有等离子喷涂钛（Ti）或羟基磷灰石（hydroxyapatite， HA）涂层的PEEK脊柱固定装置已经被FDA批准用于临床。研究人员正在继续改进这些涂层，并尝试添加新材料如石墨烯和氧化石墨烯等，这些材料在有成骨因子的情况下可以加速骨形成，甚至可以在不添加成骨因子的情况下促进骨形成[26]。以下将总结在PEEK植入物上应用骨结合材料的最新工作。（1）钛：钛具有较高的疲劳强度，生物相容性和促进骨生长的骨传导性[27]。如在绵羊骨盆模型12和24周后，等离子喷涂Ti涂层的PEEK（Ti-PEEK）与纯PEEK相比，ALP和骨形成蛋白-2（bone morphogenetic protein， BMP-2）的转录和翻译增加，所需的移除力也显著增加[28]。表面粗糙度增加的钛涂层提供了更好的植入物稳定性，CF-PEEK螺钉上光滑和粗糙的钛涂层的比较，表明真空等离子喷涂沉积的粗糙钛涂层比未涂层的CF-PEEK具有更高的BIC和去除扭矩[29]。研究发现，用钛涂层PEEK植入物可能会带来一些与Ti植入物相关的问题，如应力屏蔽、过敏反应和金属离子释放等。（1）羟基磷灰石：羟基磷灰石（HA）是骨骼的主要无机成分，不仅可以增强细胞粘附力，而且与周围的骨有良好的骨结合[30]。沉积的HA涂层往往处于无结晶状态[31]，但是可以进行沉积后退火处理以使矿物涂层重新结晶。结晶HA溶解速度比非晶态HA慢，并且具有更好的成骨性能。研究发现HA涂层经高压灭菌和微波处理相结合后增加了结晶度，并导致前成骨细胞MC3T3的成熟和矿化作用得到了最大程度的促进。同时为了在沉积后加热期间帮助保护PEEK，可以在HA涂层之前施加一层氧化钇稳定的氧化锆（YSZ）[32]。尽管许多研究表明，使用高结晶度HA涂层可改善PEEK骨整合，然而在沉积后未经任何热处理的情况下，在绵羊骨盆模型中，碳纤维增强型（carbon fiber-reinforced PEEK，CFR-PEEK）植入物上等离子喷涂的具有Ti中间层的HA涂层在2和12周后去除植入物所需的力显著增加[33]。（2）石墨烯和氧化石墨烯：石墨烯的材料可能具有改善成骨分化的能力[34]，但其作为生物材料和涂层的安全性仍在研究中。尽管如此，石墨烯和氧化石墨烯最近也已被用作PEEK的涂层，氧化石墨烯涂覆的多孔PEEK表现出人类MG-63细胞增殖和分化显著增加[35]，且在兔股骨4、8、12周后，石墨烯涂层的CFR-PEEK比未处理的CFR-PEEK显示出更高的BIC和骨形成[36]。

2.2.3生物活性材料  PEEK植体植入后，生物分子可以吸附在其表面上以引起特定的细胞反应。蛋白质和肽涂层可为细胞黏附提供场所，并在随后的细胞信号传导中发挥重要作用[37]，同时具有成骨功能的生物分子和蛋白质可以改善细胞黏附和成骨分化[38-39]。

（1）骨形态发生蛋白：BMP，如BMP-2，是转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的成员，能促进骨折后的骨形成和修复。此外BMP和多数生长因子一样，在体内降解很快，这意味着它们的活性持续时间很短，全身给药必须含有相对较高的剂量，以保证生理上相关局部浓度[40]。科学家们探索出BMP的替代输送方法，如吸附或共价接枝BMP或BMP肽的表面涂层，以改善PEEK的骨整合[38，41]。将BMP-2和纳米多孔TiO2涂层结合在PEEK上，植入兔股骨4周后，成骨细胞黏附力和ALP活性大大增强，而且还可以提高体内BIC[42]。（2）染料木素：染料木素是一种来自大豆的天然异黄酮，可以增加骨骼的形成和骨标志物的表达[43]。Cai等[46]为了提高粗糙复合介孔硅酸镁钙生物玻璃/PEEK的骨整合性，将染料木黄酮加载到生物玻璃纳米孔中，结果表明染料木黄酮的加入进一步增强了粗糙化的生物玻璃/ PEEK复合材料的成骨性能，并显著改善了MC3T3-E1细胞的黏附以及比格犬12周后植入物的体内骨接触、骨形成和去除力也大幅度提高。（3）表面改性后PEEK植体的临床应用：PEEK脊柱植入物上的等离子喷涂Ti和HA涂层已获得FDA批准，目前已在临床上应用，同时这些涂层的附着强度远高于国际标准化组织所要求的15 MPa。然而研究发现，一些钛涂层的PEEK植入物会产生磨损碎片，引起植入物周圍的骨溶解并产生炎症[44-45]。尽管涂层可改善骨接触和植入物的稳定性，但植入期间和植入后的磨损可能会对其在承载咬合力应用中的性能产生负面影响。因此科学家们可以对当前改性植入物的磨损性能方面进行改进。研究发现，获得FDA批准的表面多孔PEEK比钛涂层的PEEK在植入过程中具有更好的耐磨性，并且不会影响植入物骨整合[44]。这强调了在模拟植入物从储存到植入再到加载咬合力的整个生命周期各个阶段的条件下测试表面改性PEEK的能力的重要性。

3 未来的方向

展望未来，将化学和物理表面改性相结合可能有助于进一步改善PEEK植入物的骨整合和抗菌性能。但是，这些骨结合改善背后的机制仍然不清楚，未来的工作应集中在理解为什么表面修饰比未处理的PEEK产生更好的骨结合。接下来，本文将讨论一些未来研究的重要途径，如蛋白质吸附、免疫系统以及表面改性PEEK在临床应用中的一些剩余挑战。

3.1蛋白质吸附

蛋白质在细胞信号传导途径中起着重要的作用，并且蛋白质的吸附会受到表面形态和化学变化的影响。许多不同组合的化学和物理修饰的PEEK植入物在蛋白质吸附上的差异可能为所观察到的各种细胞的不同反应提供更多的解释，蛋白质的作用也有助于阐明不同功能基团和粗糙度对骨结合的影响，但是需要系统的研究。在具有可控制的表面形态上结合新的官能团，通过了解这些官能团对蛋白质吸附和细胞反应的影响，有可能设计出引发特定细胞反应的PEEK表面，从而实现最佳的骨整合和低免疫原性。

3.2免疫系統

研究表明免疫系统在骨组织修复和对植入的生物材料的反应中起着重要作用。巨噬细胞被认为是异物反应的重要参与者，并且在伤口愈合时组织再生中起着重要作用。从某种意义上说，巨噬细胞是一种清道夫细胞，可以识别并清除体内的异物，例如细菌和碎屑[46]。在此角色下，其检测到PEEK植入物是异物，并启动纤维包裹过程以将其与人体隔离，然而植入物太大而不能完全吞噬[47]。此过程通常会导致慢性炎症，通过延迟或停止骨组织再生来阻止骨结合[48]。另一方面，在抗炎和成骨信号的存在下，它可以极化或改变其表型，以刺激骨组织再生。一些证据表明PEEK涂层可增强巨噬细胞的抗炎反应，从而改善骨整合，如磺化PEEK上的锌涂层刺激了植入物周围巨噬细胞的抗炎极化作用，从而导致体内骨形成增加[49]。科研人员可以通过研究表面修饰对免疫系统的影响，更好地了解骨整合所涉及的细胞机制，并且可以利用这些信息调整PEEK植入物的表面特性，以实现最佳的骨整合。同时涉及免疫反应的研究有助于识别信号整合不良的标志物，从而更早地发现PEEK植入物的临床问题。

3.3抗菌表面

PEEK植入物周围的细菌感染会导致植入失败，目前已经研究了几种表面处理方法来提高PEEK对细菌生长的抵抗力。然而，很少有研究测试这些疗法是否对体外成骨细胞产生负面影响。如果在体外没有观察到毒性作用，还应进行体内试验，以确保这些治疗不会延迟骨整合。

4 总结

各种改性方法表明PEEK骨结合能力和植入物稳定性大幅度提高， 但是在这些表面处理方法进入临床之前，必须解决一些实际因素，如其稳定性和对灭菌技术的耐受性以及对磨损的抵抗力，以确保表面修饰不会因植入物的制备和使用过程所破坏。个人建议学者们今后的研究应仔细测量改性PEEK的表面性质，如组成、粗糙度和形貌，以揭示不同表面性质对PEEK植入物骨整合特性的影响。同时应研究更长的体内时间点以验证这些表面修饰的长期疗效，并应采用更健壮和复杂的动物模型以确保不会影响骨质疏松和糖尿病等组织再生能力较低的患者的植入物骨整合能力。

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（收稿日期：2021-06-16）