许晓荣

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤，其发病率在我国女性生殖系统肿瘤中占首位，在女性恶性肿瘤中占第4位，且宫颈癌复发率较高，复发性宫颈癌的常用治疗手段为化疗，但单纯化疗难以获得满意疗效，患者往往预后较差，探究联合治疗方案进一步提高治疗效果是目前相关领域的研究重点。贝伐珠单抗与阿帕替尼均为抗肿瘤生成靶向药物[1-2]。贝伐珠单抗应用于晚期宫颈癌患者的治疗能够延长患者生存时间，被批准用于治疗晚期宫颈癌[3]。随着相关研究增多，有研究报道贝伐珠单抗对复发性宫颈癌也具有较好的疗效[4]。阿帕替尼是我国自主研发的口服靶向药物，可抑制肿瘤血管的生成，在多种肿瘤的治疗中均取得了不错疗效[5]。本次研究对比了贝伐珠单抗与阿帕替尼治疗复发性宫颈癌的效果及安全性，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年12月于我院就诊的复发性宫颈癌患者46例作为研究对象。纳入标准：①患者均经病理学检查确诊；②影像学检查有可测量病灶；③患者自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①合并心、肝、肾等器官功能障碍；②合并严重精神系统疾病；③合并本次研究所用药物使用禁忌；④合并其它原发性恶性肿瘤；⑤合并其它妇科疾病。本次研究已完成伦理审核。

将患者按照随机数字表法分为贝伐珠单抗组和阿帕替尼组，每组23例。2组患者的一般资料无显著差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料对比

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组患者均接受TP方案化疗：第1天予以紫杉醇135 mg/m2，静脉滴注，第2天予以顺铂75 mg/m2，静脉滴注。贝伐珠单抗组在第1天紫杉醇用药结束后1小时予以贝伐珠单抗15 mg/kg，静脉滴注。阿帕替尼组患者予以甲苯磺酸拉帕替尼片，餐后半小时口服，500 mg/次，1次/天。21 d为1个治疗周期，2组患者均连续治疗3个周期后评价治疗效果。

1.2.2 肿瘤标志物检测 分别于治疗前和治疗3个周期后提取患者病灶上皮组织，采用SP法检测组织中Survivin、第10号染色体同源缺失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)、血管内皮生长因子(vascular end-othelial growth factor，VEGF)和CD105的阳性表达情况，试剂盒购于徕卡显微系统(上海)贸易有限公司，操作按照配套说明书进行。

1.3 评价指标

疗效评价参照RECIST疗效评价标准[6]，根据肿瘤两个垂直直径乘积进行判断：完全缓解：影像学检查未见肿瘤，或仅见条索状影像；部分缓解：肿块明显缩小，垂直直径乘积减小≥50%；无变化：肿块垂直直径乘积变化在-50%～25%之间；进展：肿块垂直直径乘积增大>25%，或出现新的病灶。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

Survivin、PTEN、VEGF、CD105阳性判断标准：当细胞内出现棕黄色颗粒时判定为阳性细胞。在40×10视野下选择10个视野，当10个视野下的平均阳性细胞占比≥10%时判定为表达阳性。

治疗期间随访、记录患者药物相关不良反应情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 疗效比较

贝伐珠单抗组总有效率为69.57%，阿帕替尼组为82.61%，组间比较无显著差异(χ2=1.075，P=0.491)。见表2。

表2 2组患者的疗效比较(例，%)

2.2 治疗前后组织Survivin、PTEN、VEGF和CD105表达情况变化

治疗前，2组患者的Survivin、PTEN、VEGF和CD105表达阳性率均无显著差异(P>0.05)。治疗后，阿帕替尼组的Survivin、PTEN、VEGF和CD105表达阳性率均较治疗前显著降低(P<0.05)，且均显著低于贝伐珠单抗组治疗后(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后组织Survivin、PTEN、VEGF和CD105表达情况变化(例，%)

2.3 不良反应发生情况

2组各项不良反应的发生率均无统计学差异(P>0.05)，经对症治疗或减少用药剂量后均缓解，未导致严重后果。其中，血栓形成仅发生于贝伐珠单抗组，手足综合征仅见于阿帕替尼组。见表4。

表4 2组患者不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

复发性宫颈癌以目前的医疗水平几乎不能治愈，通常予以对症支持治疗和姑息性化疗。顺铂+紫杉醇为宫颈癌的常用化疗方案，但由于大多数复发性宫颈癌患者在初发时已接受过化疗，因此再次化疗时敏感性较差，难以达到满意疗效。因此，采用联合方案增强疗效具有重要意义。肿瘤血管的生成是肿瘤发生发展的关键环节，近年来，针对肿瘤血管生成的靶向治疗药物是相关领域的研究热点之一。贝伐珠单抗+紫杉醇+顺铂是复发性宫颈癌的一线联合治疗方案[7]。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可结合VEGF，抑制肿瘤血管生成，临床上常用于多种转移性肿瘤的治疗。研究证明，贝伐珠单抗具有较强的抗肿瘤作用，且药物的不良反应也容易控制在安全范围内[8]。在本次研究中，贝伐珠单抗组的总有效率达69.57%，且不良反应情况在可控范围内，说明贝伐珠单抗+紫杉醇+顺铂的治疗方案具有较好的治疗效果和较高的安全性。

阿帕替尼也是一种靶向抗肿瘤血管生成药物，对VEGFR-2具有较高的选择性，可通过竞争性结合抑制VEGF2活性，阻断其相关信号传导，从而抑制肿瘤血管生成[9]，其有效性和安全性同样也经过了大量临床研究的证实。陈程等[10]采用阿帕替尼对二线治疗失败的晚期宫颈癌患者进行治疗，结果客观缓解率达20%，疾病控制率达80%，且不良反应可控。饶林丽等[11]采用阿帕替尼联合同步放化疗治疗中晚期宫颈癌患者，结果亦显示具有较好的治疗效果和较高的安全性。本次研究中，与贝伐珠单抗组相比，阿帕替尼组的总有效率达82.61%，虽然总有效率无显著差异。但是阿帕替尼组的Survivin、PTEN、VEGF和CD105表达阳性率较贝伐珠单抗组下降更为显著。临床研究证实[12-14]，四者的表达与复发性宫颈癌密切相关。Survivin属于凋亡抑制蛋白家族，是已知的最强的凋亡抑制因子，具有抑制细胞凋亡，促进细胞转化并且参与细胞的有丝分裂、血管的生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用[15]。PTEN基因在肿瘤细胞的生长、迁移、凋亡、浸润等过程中发挥重要作用[16]。VEGF促进肿瘤血管生成，与肿瘤的发生发展密切相关。CD105可促进肿瘤细胞的生长、转移以及肿瘤血管的生成，在血管内皮细胞中高度表达[17]。因此，Survivin、PTEN、VEGF和CD105表达变化的结果可以说明，阿帕替尼+紫杉醇+顺铂的治疗方案对复发性宫颈癌患者的肿瘤抑制作用要强于贝伐珠单抗+紫杉醇+顺铂。薛楠楠等[18]的研究，比较了替莫唑胺联合阿帕替尼与替莫唑胺联合贝伐珠单抗对恶性脑胶质瘤的治疗效果，结果显示替莫唑胺联合阿帕替尼更优。刘洋等[19]采用不同浓度的奥西替尼与不同浓度的贝伐珠单抗或阿帕替尼作用于肺腺癌细胞，结果显示，当贝伐珠单抗与阿帕替尼浓度相同时，大部分情况下阿帕替尼对肿瘤细胞的抑制作用要强于贝伐珠单抗。可见，阿帕替尼在某些情况下确实表现出较贝伐珠单抗更强的抗肿瘤活性。本次研究中临床疗效未见显著差异，可能是样本量太小所致。另外，在本次研究中，2组患者各项不良反应发生率均无显著差异，且均在可控范围内，提示2种治疗方案均具有较高的安全性。

综上所述，贝伐珠单抗或阿帕替尼联合紫杉醇+顺铂的化疗方案对复发性宫颈癌患者均具有较好的治疗效果和较高的安全性，但阿帕替尼的联合方案对肿瘤的抑制活性更强。