黄文琴 袁莉

【摘要】近年来，生酮饮食作为一种饮食干预疗法受到了广泛关注，其机制是模拟机体的饥饿状态，通过生酮作用诱导机体营养性酮症代谢状态，从而对疾病发挥治疗的作用。然而，限制碳水化合物的摄取可能影响机体甲状腺激素水平，诱导甲状腺功能异常。在这篇综述中，我们介绍了生酮饮食对甲状腺功能的影响及其可能的机制。此外，本综述还探讨了生酮饮食在桥本甲状腺炎、甲状腺结节及甲状腺癌的辅助治疗中可能的作用，为甲状腺疾病患者的饮食方案提供了新思路。然而，生酮饮食对机体的长期影响及其安全性仍存在争议。因此，生酮饮食的实际应用应在严格的医疗及营养监督下进行。

【关键词】生酮饮食;甲状腺功能;桥本甲状腺炎;甲状腺结节;甲状腺癌

[中图分类号]R58[文献标识码]A[文章编号]2096-5249（2022）01-0043-04

Research progress on effects ofketogenic diet on thyroid disease

HUANG Wen-qin， YUAN Li* （Department ofEndocrinology， Union Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University ofScience andTechnology， Wuhan Hubei 430022， China）

[Abstract] Ketogenic diet（KD）， as a dietary intervention therapy， has been concerned greatly in recent years. The mechanism of KD is mimicking a state of starvation， which induces a metabolic state of nutritional ketosis through ketogenesis， and playing a role in treatment of diseases. However， carbohydrate restriction may affect thyroid hormone status and then cause thyroid dysfunction. In this review， we present the effects of the KD on thyroid function and its possible mechanisms. Futhermore， we also explore the potencial role of the KD in adjuvant therapy of Hashimoto’s thyroiditis， thyroid nodule and thyroid carcinoma， which brings new direction for the dietary regimen of patients with thyroid diseases. Nevertheless， there is ongoing debate over the long-term effects and safety of KD. Therefore， the practical applications of this dietary should be followed under strict medical and nutritional supervision.

[Key words] Ketogenic diet; Thyroid function; Hashimoto’s thyroiditis; Thyroid nodule; Thyroid carcinoma

甲状腺疾病是临床常见的内分泌代谢性系统疾病，主要包括甲状腺功能异常、甲状腺自身免疫性疾病、甲状腺结节、甲状腺肿瘤等。近年来，甲状腺疾病患病率呈逐年上升趋势，全国31个省市自治区新近的调查数据显示，我国18岁及以上成年人的甲状腺疾病患病率高达51.49%，甲状腺功能异常的患病率为15.7%，甲状腺自身抗体阳性率为14.19%，甲状腺结节的患病率达20.43%[1]。目前，我国甲状腺疾病患者数量已成为仅次于高血压的第二大疾病，严重威胁国民的健康。

生酮饮食（Ketogenic diet，KD）是一种以高脂肪、低碳水化合物为主，辅以适量蛋白质及其他营养元素的饮食方案。目前，KD 主要有四种模式，即经典生酮饮食（The classic ketogenic diet，CKD）、中链甘油三酯饮食（The medium-chain triglyceride diet， MCT）、改良阿特金斯饮食（The modified Atkins diet， MAD）与低血糖指数治疗饮食（The low glycemic indextreatment diet，LGIT）[2]。KD 最早用于治疗儿童难治性癫痫，并具有很好的疗效。此后，相关研究也发现 KD 在阿尔兹海默病、肥胖、糖尿病、心血管疾病，甚至肿瘤中呈现出治疗潜力[3-6]。

KD 的机制是模拟机体的饥饿状态，将机体的主要能量来源从碳水化合物（合成代谢）转变为脂肪（分解代谢）;体内游离脂肪酸经过β-氧化产生酮体，最终诱导营养性酮症代谢状态[7]。然而这一转变将可能对甲状腺激素水平及甲状腺疾病产生影响，但目前关于 KD 对甲状腺疾病影响的研究尚少，确切的机制也尚不清楚。在这篇综述中，我们介绍了KD 对甲状腺功能的影响及其可能的作用机制。同时，本综述还探讨了 KD 在桥本甲状腺炎、甲状腺结节及甲状腺癌的辅助治疗中可能的作用。

1 KD 的生酮作用

早在1921年，Woodyatt[8]等人注意到在饥饿或高脂低碳水化合物饮食条件下，机体将会产生酮体。随后，Wilder 和 Winter[9]于 1922年首次提出“生酮飲食”的概念，并发现饮食中脂肪与碳水化合物的比例至少为2：1，才会产生有效的生酮作用。在禁食或高脂低碳水化合物饮食状态下，体内葡萄糖供应会减少，甚至耗竭，随之发生糖异生和生酮作用[10]。生酮作用被认为是机体对血清低水平葡萄糖状态的一种反应，当糖异生生成的内源性葡萄糖仍然无法满足能量的需求时，机体将动员储存的游离脂肪酸在肝脏中进行β-氧化生成乙酰辅酶 A（Acetylcoenzyme A，acetyl CoA），然后通过氧化磷酸化进入三羧酸循环（Tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）完成代谢[11]。酮体包含β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮，可以替代葡萄糖作为主要能源物质为机体提供能量。 KD 通过模拟机体的饥饿状态，有利于机体的脂肪分解及生酮作用，诱导营养性酮症的发生。

2 KD 对甲状腺功能的影响及其作用机制

2.1 KD 对甲状腺功能的影响如前所述，KD 主要模拟机体饥饿状态，将代谢从合成代谢转变为分解代谢，这一转变将影响甲状腺激素水平。一般来说，甲状腺的功能及激素水平与体重、瘦体重以及饮食中碳水化合物的含量相关，与碳水化合物含量低的饮食相比，高碳水化合物饮食与较高的血清 T3浓度相关;相反，类似于禁食状态的 KD，则能够明显降低血清 T3水平[12]。

临床研究发现，KD 可以导致促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高，游离T3（Free triiodothyronine，FT3）水平降低，诱发甲状腺功能减退。EnginKose[13]等人在120名难治性癫痫患者（接受 KD 干预至少1年）中进行了为期12个月的随机试验;在饮食干预前和干预后1、3、6及 12个月，分别测量患者血清 FT3、游离 T4（Free thyroxine，FT4） 和 TSH 水平。结果表明，KD 干预后，血清 FT3水平明显低于基线水平;在干预后的6个月，20名患者（16.7%）被诊断为甲状腺功能减退（Hypothyroidism）并接受左甲状腺素的治疗。该研究还发现较高基线的TSH 水平及女性是患甲状腺功能减退的独立危险因素。值得注意的是，某些抗癫痫药物也会诱导甲状腺功能减退[14];因此，在研究 KD 对癫痫患者甲状腺功能的影响时应将抗癫痫药物的作用考虑在内。与该研究结果相似，近期的一些研究发现，KD 干预后可观察到患者血清中总 T3（Total triiodothyronine， TT3）和FT3水平明显降低，而血清 FT4水平升高，血清 TSH 水平变化不明显[15-16]。

然而，一些研究指出 KD 对甲状腺功能没有明显影响。在一项关于 KD 对癫痫儿童甲状腺激素水平纵向变化的研究中，Lee[17]等人发现，饮食干预12个月后，血清 FT4（-0.05±0.18 ng/dL，P=0.28）和TSH（0.24±1.35μIU/mL， P=0.44）水平无显著的纵向变化，这与Yılmaz[18]等人的研究结果一致。该研究还指出，在癫痫发作年龄小，血清血脂水平高及KD 干预时间较早的患者中，更容易出现 FT4及 TSH异常;而性别，癫痫发作的类型、频率及持续时间，抗癫痫药物种类等对 TSH 水平没有明显影响。另一项随机对照临床研究指出，80名接受 KD 干预12周的乳腺癌患者血清 T3、T4、TSH 水平无明显变化，而 KD 干预6周，患者的生活质量有较为明显的提高[19]。

尽管 KD 对甲状腺功能状态影响的研究尚少，一项正在进行的随机试验将评估 KD 对睡眠、认知和甲状腺功能的影响[20]，这将为 KD 对甲状腺功能的影响提供更好的见解。

2.2 KD 对甲状腺功能影响的潜在机制虽然 KD对甲状腺功能影响的确切机制尚不清楚，但可能的机制包括抑制 T4向T3的转化[21]，硒缺乏[22]以及低蛋白血症[23]。研究发现，禁食或饥饿状态，T4在外周中的脱碘活性降低，抑制 T4向T3的转化。Suda[24]等研究表明，与健康对照组相比，禁食组的外周组织中T4向T3的转化率降低至50%，而外周 T4向 rT3的转化率提高至146%。因此，模拟饥饿状态的 KD 可能降低外周 T4向T3的转化率，血清中 T3水平下降，最终影响机体甲状腺功能。此外，禁食还可下调下丘脑-垂体-甲状腺轴，降低甲状腺组织对 TSH 的敏感性，导致甲状腺激素分泌减少[25]。然而，与单纯的禁食相比，KD 对机体的作用机制具有内在复杂性。因此，需要更多的研究来解释 KD 对机体甲状腺功能的潜在影响机制。

另一些研究认为，接受 KD 患者甲状腺功能的改变可能与硒缺乏有关。在接受 KD 的患者中可观察到血清硒含量明显降低，甚至缺乏[22];这将影响到机体甲状腺激素的合成。众所周知，硒参与了甲状腺激素的合成、活化及代谢过程。甲状腺滤泡上皮细胞合成分泌的 T4，经过碘化甲腺原氨酸脱碘酶系 （ID 酶系）作用转化为 T3。硒会影响 ID 酶系的活性，尤其是 ID1，其活性中心是硒半胱氨酸，参与 ID1蛋白肽链的组成。当机体内缺少硒，ID1的活性或表达受到影响，将会影响甲状腺激素代谢，从而导致 TSH 和 T4水平升高，而 T3水平下降[26]。

此外，一些研究指出，接受 KD 的患者可发生低蛋白血症，甚至严重的蛋白丢失性肠病[23]。低蛋白血症与机体内甲状腺激素水平相关，通常表现为T3降低，T4正常或降低，而 TSH 水平正常[27]。然而，这种改变被认为是机体反馈代偿的一种保护机制，以避免组织过度代谢，减少能量消耗，保证能量储备;这种非甲状腺疾病引起的甲状腺功能异常的状态被称为非甲状腺病态综合征[28]（Nonthyroidillnesssyndrome，NTIS）。

3 KD 与桥本甲状腺炎

3.1 KD 对桥本甲状腺炎的影响研究发现，KD 可用于桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）辅助治疗，并能有效降低自身抗体水平。一项关于低碳水化合物饮食（Low-carbohydrate diet）疗法对桥本甲状腺炎影响的研究发现[29]，与标准饮食疗法相比，108名接受低碳水化合物饮食干预的桥本甲状腺炎患者的甲状腺炎症反应改善，甲状腺过氧化物酶抗体（Anti- thyroperoxidase antibody， TPOAb）及甲状腺球蛋白抗体（Anti-thyroglobulin antibody， TgAb）滴度均明显降低;而血清 FT3、FT4、TSH 水平無明显变化。

3.2 KD 对桥本甲状腺炎影响的潜在机制氧化应激是桥本甲状腺炎发病机制之一，甲状腺组织合成甲状腺激素时，会产生活性氧（Reactive oxygenspecies， ROS）。氧化应激增加将会破坏 ROS 与机体抗氧化防御之间的平衡，损伤甲状腺细胞。Salberg[30]等人发现，KD 可降低机体氧化应激反应，改善线粒体功能，抑制线粒体 ROS 产生。这可能与 KD 代谢产生的β-羟丁酸有关。β-羟丁酸作为内源性组蛋白乙酰化酶（Endogenous histone deacetylase， HDAC）抑制剂，可诱导抗氧化因子基因 Foxo3和 Mt2表达上调，抑制氧化应激[31]。此外，KD 还可通过上调 Nrf2转录因子，增加体内谷胱甘肽水平，减少 ROS 的产生[32]。

炎症与桥本甲状腺炎的发生发展密切相关，炎症细胞的浸润及促炎因子的释放增加可导致甲状腺细胞破坏及凋亡。因此，调控炎症信号对桥本甲状腺炎的治疗具有重要意义。研究表明，KD 可以抑制促炎因子的释放，减轻机体炎症反应。KD 代谢产生的内源性酮体，尤其是β-羟丁酸，可通过阻断NLRP3介导的炎症反应而发挥抗炎作用[33]。同时， Yao[34]等人指出，KD 可通过抑制 NF-κB信号通路，减少 TNF-α，IL-1β以及 IFN-γ等促炎因子的产生，减轻炎症反应。

4 KD 与甲状腺结节

研究证实，甲状腺结节的发病机制与胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）有关[35]。胰岛素抵抗/高胰岛素血症（Hyperinsulinemia）的患者通常具有较大的甲状腺体积及较高的甲状腺结节发生率。除 TSH外，胰岛素和胰岛素样生长因子- 1（Insulin growthfactor-1，IGF-1）也是一种甲状腺生长刺激因子，通过促有丝分裂作用刺激甲状腺细胞的增殖，可引起甲状腺体积增大，导致增生性甲状腺结节的形成。正常情况下，机体胰岛素分泌主要受葡萄糖的刺激，而 KD 限制了碳水化合物的摄入比例，将机体的主要能量代谢由葡萄糖转变为脂肪，从而降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌，同时可以改善机体胰岛素抵抗。因此，KD 干预可能作为甲狀腺结节的一种饮食辅助疗法。

5 KD 与甲状腺癌

近年来，KD 在甲状腺癌的辅助治疗中呈现出潜在的作用。一项动物试验研究表明，与单纯接受标准饮食及标准饮食联合乙酰半胱氨酸的小鼠相比， KD 联合乙酰半胱氨酸干预可以明显抑制体内外未分化型甲状腺癌生长[6]。与正常细胞相比，癌细胞通常选择性地大量摄取葡萄糖;而 K 则限制了碳水化合物的摄入比例，将机体的主要能量代谢由葡萄糖转变为酮体，这一代谢性转变可能损害了肿瘤细胞中的葡萄糖代谢和葡萄糖相关的信号通路，导致体内胰岛素和 IGF-1水平降低，从而诱导 PI3k/Akt/ mTOR 通路的下调，损害了癌细胞的糖酵解代谢，选择性杀死主要依靠糖酵解的癌细胞[36]。此外，KD也被证明可以逆转在肿瘤发生中起重要作用的氧化还原信号通路，降低体内与肿瘤生长相关的 ROS 水平，对肿瘤的治疗起到辅助作用[37]。

6 结论

综上所述，KD 作为一种饮食干预疗法在甲状腺疾病的治疗中呈现出一定的潜力。然而，KD 可能会影响机体甲状腺功能，改变甲状腺激素水平，甚至诱导机体甲状腺功能减退，但其确切的机制尚不清楚。KD 也可通过抑制氧化应激及炎症反应有效改善炎症细胞浸润，降低桥本甲状腺炎抗体水平。此外， KD 在甲状腺结节及甲状腺癌的治疗中发挥一定的辅助作用。尽管人们对 KD 在甲状腺疾病治疗中的应用非常感兴趣，但目前关于 KD 与甲状腺疾病关系的研究尚少，且其对机体的长期效果、影响及安全性仍缺乏文献的支持。未来，还需要更多的研究来探索 KD 对甲状腺疾病的影响及作用机制。

参考文献

[1] L i ，Y. T，D. Ba ，J. Eff i c acyandSaf e tyofLong -TermUniversal Salt Iodization onThyroid Disorders： Epidemiological Evidencefrom 31 Provinces of Mainland China[J]. Thyroid， 2020， 30（4）：568-579.

[2]deCampo， D. M. and E. H. Kossoff， Ketogenic dietarytherapies for epilepsy and beyond[J]. CurrOpin Clin NutrMetab Care， 2019， 22（4）：264-268.

[3] Koppel， S. J. and R. H. Swerdlow， Neuroketotherapeutics： Amodern review of a century-old therapy[J]. Neurochem Int，2018， 11（7）：114-125.

[4] Bruci， A， et al. Very Low-Calorie Ketogenic Diet： A Safeand Effective Toolfor Weight Loss in Patients With Obesity and Mild Kidney Failure[J]. Nutrients， 2020， 12（2）：1021-1029.

[5]Santos， F. L， et al. Systematic review and meta-analysisof clinical trials of the effects of low carbohydrate diets on cardiovascular riskfactors[J]. Obes Rev， 2012， 13（11）：1048-66.

[6] Aggarwal， A， et al. Ketogenic diet combined with antioxidantN-acetylcysteine inhibits tumor growth in a mouse model of anaplastic thyroid cancer[J]. Surgery， 2020， 167（1）：87-93.

[7] Kuchkuntla， A. R， et al. Ketogenic Diet： an EndocrinologistPerspective[J]. CurrNutr Rep， 2019， 8（4）：402-410.

[8] Wheless， J. W. History of the ketogenic diet[J]. Epilepsia，2008， 49 Suppl 8：3-5.

[9] Wilder，R.M. andM. D. Winter，TheThreshold ofKetogenesis[J]. Journal of Biological Chemistry， 1922，52（2）：393-401.

[10] Hall， K. D. A review of the carbohydrate-insulin model of obesity[J]. Eur J Clin Nutr， 2017， 71（3）：323-326.

[11] Xiong，J.FattyAcidOxidationinCellFate Determination[J]. Trends Biochem Sci， 2018， 43（11）：854-857.

[12] Reinhardt， W， et al. Effect of small doses of iodine on thyroid function during caloric restriction in normal subjects[J].Horm Res， 1993， 39（3-4）：132-7.

[13] Kose， E. ， et al. ， Changes of thyroid hormonal status in patients receiving ketogenic diet due to intractable epilepsy[J]. J Pediatr Endocrinol Metab， 2017， 30（4）：411-416.

[14] D alkilic，E.B. EffectsofAntiepilepticD r ugson Hormones[J]. Neurosci Lett， 2021：135800.

[15] Molteberg， E， et al. Effects of modified Atkins diet on thyroid function in adult patients with pharmacoresistant epilepsy[J]. Epilepsy Behav， 2020， 111：107285.

[16] Klement， R. J. ， M. M. Weigel， and R. A. Sweeney， A ketogenic diet consumed during radiotherapy improves several aspects of quality of life and metabolic health in women with breast cancer. Clin Nutr， 2021.

[17] Lee， Y. J， et al. Longitudinal Change in Thyroid Hormone Levels in Children with Epilepsy on a Ketogenic Diet： Prevalence and Risk Factors. J Epilepsy Res， 2017.7（2）： p.99-105.

[18] Yılmaz， Ü， et al. The effect of ketogenic diet on thyroid functions in children with drug-resistant epilepsy[J]. Neurol Sci， 2021.

[19] Khodabakhshi， A， et al. Does a ketogenic diet have beneficial effects on quality of life， physical activity or biomarkers in patients with breast cancer： a randomized controlled clinical trial[J].Nutr J， 2020， 19（1）：87.

[20] Iacovides， S. and R. M. Meiring， The effect of a ketogenic diet versus a high-carbohydrate， low-fat diet on sleep， cognition， thyroid function， and cardiovascular health independent of weight loss： study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials， 2018， 19（1）：62.

[21] De Pedro， N， et al. Changes in glucose， glycogen， thyroid activity and hypothalamic catecholamines in tench by starvation and refeeding[J]. J Comp Physiol B， 2003，173（6）：475-81.

[22] Sirikonda， N. S， et al. Ketogenic diet： rapid onset of selenium deficiency -induced cardiac decompensation[J]. PediatrCardiol， 2012， 33（5）：834-8.

[23] Moriyama， K， et al. Protein-losing enteropathy as a rare complication of the ketogenic diet[J]. Pediatr Neurol， 2015， 52（5）：526-8.

[24] Suda， A. K， et al. The production and metabolism of 3， 5， 3’-triiodothyronine and 3， 3’， 5-triiodothyronine in normal and fasting subjects[J]. J Clin Endocrinol Metab， 1978， 47（6）：1311-9.

[25] Joseph-Bravo， P， et al. Sexually dimorphic dynamics of thyroid axis activity during fasting in rats[J]. Front Biosci （Landmark Ed）， 2020， 25：1305-1323.

[26] Stuss， M， M. Michalska -Kasiczak， and E. Sewerynek， The role of selenium in thyroid gland pathophysiology[J]. Endokrynol Pol， 2017， 68（4）：440-465.

[27] Akcay， I， et al. Theprognostic value ofpro-calcitonin， CRP and thyroid hormones in secondary peritonitis： a single- center prospective study[J]. Ulus TravmaAcilCerrahiDerg， 2014， 20（5）：343-52.

[28] Tsuji， H. ， et al. ， Persistent anemia and hypoalbuminemia in rheumatoid arthritis patients with low serum triiodothyronine level[J]. Mod Rheumatol， 2020， 30（4）：640-647.

[29] Esposito， T， et al. Effects of low-carbohydrate diet therapy in overweight subjects with autoimmune thyroiditis： possible synergism with ChREBP[J]. Drug Des DevelTher， 2016， 10：2939-2946.

[30] Salberg， S， et al. The behavioural and pathophysiological effects of the ketogenic diet on mild traumatic brain injury in adolescent rats[J]. Behav Brain Res， 2019， 376：112225.

[31] Wang， X， et al. Ketogenic Metabolism Inhibits Histone Deacetylase （HDAC） and Reduces Oxidative Stress After Spinal Cord Injury in Rats[J]. Neuroscience， 2017， 366：36-43.

[32] Napolitano， A， et al. The Ketogenic Diet Increases In Vivo Glutathione Levels in Patients with Epilepsy[J]. Metabolites， 2020， 10（12）.

[33] Youm， Y. H， et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrateblocks NLRP3 inflammasome -mediated inflammatory disease[J]. Nat Med， 2015， 21（3）：263-9.

[34] Lu， Y， et al. Ketogenic diet attenuates oxidative stress and inflammation after spinal cord injury by activating Nrf2 and suppressing the NF-kappaB signaling pathways[J]. Neurosci Lett， 2018， 683：13-18.

[35] Tsatsoulis， A. The Role of Insulin Resistance/Hyperinsulinism on the Rising Trend of Thyroid andAdrenal Nodular Disease in the Current Environment[J]. J Clin Med， 2018， 7（3）.

[36] Branco， A. F，etal. Ketogenic diets ： from cancer to mitochondrial diseases and beyond[J]. Eur J Clin Invest， 2016， 46（3）：285-98.

[37] Stafford， P， et al. The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma[J]. NutrMetab （Lond）， 2010， 7：74.

基金項目：国家自然科学基金（编号：81974104）

作者简介：黄文琴，华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科。E-mail： m201975670@hust.edu.cn

*通信作者：袁莉，华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科。E-mail： yuanli18cn@163.com

（收稿日期：2021-6-21 接受日期：2021-8-5）