武建明，雷源，古巧燕

(延安大学附属医院消化内科，陕西 延安 716000)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种以腹痛、腹胀或腹部不适并伴有排便习惯改变等为主要临床表现的慢性肠道功能障碍性疾病。流行病学调查显示，IBS的全球患病率为10%～15%，症状多见于成年早期，且女性多见[1]。由于缺乏明确的形态学及生物化学异常指征，目前针对IBS多采用对症治疗，导致疗效不佳，严重影响患者的生活质量。因此，有效干预IBS的发生发展成为全球面临的重要临床问题。IBS是多因素共同作用的结果，涉及中枢、外周神经系统以及脊髓对内脏感觉的调控[2]，与内脏高敏感、肠道微生物区系失调、脑-肠轴失调、表观遗传学改变、精神心理、神经免疫等因素有关[3-7]，其中内脏高敏感被认为是IBS的核心发病机制[2]。内脏高敏感是指因机体内脏疼痛阈值降低而对生理性或伤害性刺激产生强烈反应的现象[8]。研究发现，新型厌食神经肽——Nesfatin-1可增加IBS模型大鼠的内脏敏感性、影响大鼠结肠运动功能[9]，提示Nesfatin-1与内脏敏感性有关，且可能参与IBS内脏高敏感的形成过程与调控。现就Nesfatin-1致IBS内脏高敏感发生机制的研究进展予以综述。

1 Nesfatin-1概述

Nesfatin-1是Oh-I等[10]在实验大鼠下丘脑核团中发现的一种新型厌食神经肽，是核组蛋白2(nucleobindin 2，NUCB2)经激素原转化酶剪切的3个片段(Nesfatin-1、Nesfatin-2、Nesfatin-3)之一，由82个氨基酸组成，可在下丘脑透过血脑屏障进入脑脊液，随后进入血液循环发挥作用。NUCB2的表达与各种摄食调节因子有关，Nesfatin-1是NUCB2发挥生物学功能所必需，且NUCB2/Nesfatin-1在中枢和外周均有分布。在中枢，NUCB2/Nesfatin-1主要分布于下丘脑视上核、室旁核、弓状核等与摄食调节相关的神经核团，在孤束核、蓝斑等与应激调节相关的神经核团及杏仁核中也有NUCB2/Nesfatin-1的表达[11]。在外周，NUCB2/Nesfatin-1主要分布于胃、肠、胰岛、性腺，参与胃肠道及胰腺的分泌[12]。研究显示，胃黏膜中的NUCB2信使RNA表达水平比大脑高10倍[13]，提示胃肠道是Nesfatin-1的主要来源。还有研究发现，Nesfatin-1 可参与应激反应，心理、物理、免疫等刺激均可激活大脑中的Nesfatin-1免疫反应神经元[14]。因此，Nesfatin-1不仅可调控摄食行为，还与应激反应、胃肠动力、焦虑与恐惧等密切相关。

此外，Nesfatin-1还参与IBS内脏高敏感的形成及调控。如周小平等[15]研究发现，将新生期大鼠母婴分离，可引起成年期大鼠内脏敏感性增加及血浆Nesfatin-1水平升高。古巧燕等[16]采用母婴分离法结合醋酸灌肠法制备内脏高敏感大鼠模型，并经侧脑室注射Nesfatin-1，结果显示模型大鼠结肠快慢波频率和振幅均较健康对照大鼠显著增加，且大鼠结肠快慢波频率和振幅随着Nesfatin-1干预浓度的增加而增加，并呈剂量依赖性正相关。因此，新生期母婴分离法可诱导内脏高敏感的发生，导致血浆Nesfatin-1水平升高。通过药物控制血浆中的Nesfatin-1水平可能会降低肠道的敏感性，为IBS的防治提供了新思路。

2 Nesfatin-1致IBS内脏高敏感的相关机制

内脏高敏感是IBS重要的病理生理学基础，也是IBS患者出现临床症状的原因之一。目前关于内脏高敏感的病因及发病机制尚未完全明确，可能是多种因素综合作用的结果，包括离子通道异常、受体异常、中枢调控异常、肠神经系统异常、肠道菌群失调、肠道屏障受损、精神心理因素等[17-23]。而Nesfatin-1主要通过影响促肾上腺皮质激素释放因子受体(corticotropin releasing factor receptor，CRFR)信号通路、激活脑中缝背核(dorsal raphe nucleus，DRN)内的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神经元以及糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)和盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)等调控内脏敏感性。

2.1Nesfatin-1通过CRFR信号通路影响内脏敏感性 促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin releasing factor，CRF)是一种具有广泛病理生理作用的生物活性物质，参与情绪行为、神经内分泌反应等应激过程等环节的调控，其主要通过作用于CRFR1和CRFR2发挥生物活性。CRFR1主要存在于室旁核、杏仁核等参与情感、疼痛、压力调控的大脑区域，且在肠神经元和黏膜层均有表达[24-26]。应激是IBS内脏高敏感的重要发生机制之一，且可加重IBS患者的临床症状。研究显示，CRFR与应激诱导的内脏高敏感密切相关[27]。应激反应可促进中枢Nesfatin-1表达，增加下丘脑室旁核中CRF免疫反应阳性神经元的胞质钙离子浓度，进而激活CRF以及下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起中枢和外周的应激反应[28]。作为应激反应的核心，下丘脑-垂体-肾上腺轴在IBS患者中存在功能障碍[29-30]。研究发现，IBS患者的血浆皮质醇水平显著高于健康对照者，注射CRF后，患者的促肾上腺皮质激素和皮质醇过度释放[31]。

Jia等[32]采用新生期母婴分离法模拟早期生活应激事件，结果发现接受结直肠刺激的成年大鼠腹部撤退反射和腹外斜肌放电活动均较健康对照大鼠显著增加，提示母婴分离大鼠内脏敏感性增高，同时模型大鼠血清Nesfatin-1水平也较健康对照大鼠显著升高；分别给予IBS模型大鼠侧脑室注射抗Nesfatin-1抗体、选择性CRFR拮抗剂、非选择性CRFR拮抗剂和载体，1 h后再次测定大鼠的内脏反应，结果显示，脑室注射载体组大鼠在所有结直肠扩张压力下的平均腹部撤退反射评分和肌电活动均高于其他三组，表明IBS模型大鼠的内脏敏感性可能与脑CRFR信号通路有关。此外，古巧燕等[33]给予IBS模型大鼠侧脑室注射不同浓度的Nesfatin-1，结果发现，随着Nesfatin-1浓度的增加，大鼠结肠组织、脊髓组织、脑组织CRFR1的表达水平也逐渐增加，且脑组织中的CRFR1阳性表达最显著。由此可见，在内脏高敏感大鼠模型中，Nesfatin-1通过上调中枢和外周CRFR1的表达水平参与内脏高敏感的发生发展，侧脑室注射Nesfatin-1抗体可中和内源性Nesfatin-1，从而显著降低模型大鼠的内脏敏感性。还有学者提出“CRFR1/CRFR2信号通路平衡”理论，该理论认为，当机体处于应激状态时，CRF1表达增加，进而通过中枢和外周CRFR1引起肠道高敏感，而CRFR2可通过拮抗CRFR1抑制胃、小肠运动；CRFR1信号通路通过调节内脏敏感性及结肠运动功能在IBS的病理生理中起重要作用，而CRFR2可拮抗CRFR1的信号转导，因此CRFR1拮抗剂、CRFR2激动剂均可成为针对CRFR信号通路异常的治疗选择，从而为IBS的治疗提供新靶点[34-35]。

总之，Nesfatin-1可增加CRF阳性神经元的活性，且通过中枢途径上调CRFR1的阳性表达，进而通过影响CRFR信号通路参与IBS内脏高敏感的发生发展。因此，未来有必要深入探讨Nesfatin-1在内脏高敏感形成、调控中的作用及其对CRFR信号通路的影响，从而指导IBS的临床治疗。

2.2Nesfatin-1通过激活5-HT途径增加内脏敏感性 5-HT能神经元主要分布于DRN，5-HT是由5-HT能神经元分泌的一种内源性活性物质，90%合成和分布于肠嗜铬细胞，其余的存在于肠道神经系统及中枢神经系统中，参与人体许多病理生理活动的形成及调节，如调节睡眠、摄食行为以及体温、精神状态等[36]。5-HT系统在DRN中发挥重要作用，DRN中一部分5-HT能神经元发出轴突投射到杏仁核，而杏仁核作为焦虑和恐惧等情绪的调控中枢，在内脏高敏感的发生发展中起重要作用[37]。此外，5-HT也参与调节胃肠道运动及分泌功能，胃肠道中的5-HT受体主要包括5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4和5-HT7受体，而5-HT信号系统异常可导致胃肠运动和分泌功能异常及肠道超敏反应[38-39]。

Nesfatin-1与脑中的许多神经递质共存，在下丘脑与血管升压素、催产素、CRF等共表达，且与5-HT能神经元共存于DRN[40]。研究显示，分布于DRN中的Nesfatin-1可通过激活5-HT途径增加内脏敏感性[41]。Chen等[42]通过在结肠内注射乙酸建立IBS大鼠模型，结果发现模型大鼠脊髓背根神经节和下丘脑5-HT、5-HT2A受体、5-HT7受体表达均升高，而结肠内注射5-HT拮抗剂阿米替林后，模型大鼠脊髓背根神经节和下丘脑5-HT、5-HT2A受体、5-HT7受体表达均降低，表明5-HT可能在IBS模型大鼠的脑肠轴发育中起重要作用。张会爱[41]通过母婴分离法建立IBS大鼠模型，经结直肠扩张刺激后发现，IBS模型大鼠较健康对照大鼠具有更高的腹部撤退反射评分和腹外斜肌肌电图曲线下面积，同时DRN内的Nesfatin-1和色氨酸羟化酶阳性细胞数显著增加；与健康对照大鼠相比，DRN内注射抗Nesfatin-1抗体的IBS模型大鼠内脏超敏反应明显减轻，并伴有DRN内5-HT、色氨酸羟化酶阳性细胞数减少。

总之，Nesfatin-1可通过中枢途径增加IBS模型大鼠的内脏敏感性，上调中枢和外周5-HT的表达，进而影响胃肠道运动及分泌功能。因此，5-HT合成、释放、与受体结合以及再摄取等任一环节异常均可能引起胃肠道功能失调及内脏高敏感。5-TH受体激动剂、拮抗剂、再摄取抑制剂等的应用为IBS的临床治疗及新药物研发提供了新思路。目前关于Nesfatin-1与5-HT信号系统及内脏敏感性的研究仍较少，未来还应继续探索5-TH信号系统在胃肠道功能中的作用，为预防和治疗IBS及临床药物的研发提供理论基础。

2.3Nesfatin-1通过激活GR和MR信号通路影响内脏敏感性 杏仁核是边缘系统的一部分，也是调节焦虑、恐惧的中心部位，杏仁核中的GR和MR表达高于大脑其他区域[43-44]。在杏仁核中，糖皮质激素与其受体结合后可上调CRF的表达，从而诱导大鼠内脏高敏感的形成[45]。Biagini等[46]研究发现，与母婴共同生活大鼠相比，母婴分离模型大鼠血清糖皮质激素水平显著升高，且血清 Nesfatin-1水平与糖皮质激素水平呈正相关。Zhou等[31]采用母婴分离法建立IBS内脏高敏感大鼠模型，评估杏仁核中的Nesfatin-1在内脏敏感性中的作用，结果显示，IBS模型大鼠的血浆Nesfatin-1和皮质酮水平均显著高于与母婴共同生活的大鼠，给予模型大鼠注射抗Nesfatin-1抗体后，大鼠腹部撤退反射和肌电活动均显著减少；此外，予健康对照大鼠杏仁核内注射Nesfatin-1后，大鼠腹部撤退反射、肌电活动和皮质酮水平均显著增加，但应用GR和MR拮抗剂后，Nesfatin-1诱导的内脏超敏反应消失。因此，杏仁核Nesfain-1可通过升高血清糖皮质激素水平以及GR、MR信号通路上调下丘脑CRF的表达，从而激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加肠道的敏感性。有研究显示，将皮质酮注射入Fischer 344大鼠(一种鼠类品种)的杏仁核即可诱导大鼠内脏敏感性升高和结直肠运动功能异常[47]。

此外，甄玲玲等[48]报道，经小脑顶核注射谷氨酸可降低慢性内脏高敏感大鼠的肠道敏感性，其机制可能为小脑顶核的谷氨酸在谷氨酸脱羧酶作用下生成γ-氨基丁酸，进而与下丘脑外侧区γ-氨基丁酸受体结合，增强肠黏膜组织的抗氧化能力，从而降低内脏敏感性。Su等[49]研究显示，给予内脏高敏感大鼠下丘脑室旁核注射谷氨酸制剂后大鼠迷走神经放电频率显著降低，导致大鼠内脏敏感性降低，且这一效果与注射剂量呈正相关。因此，谷氨酸制剂为临床治疗IBS内脏高敏感提供了一个新途径，但其具体作用机制仍有待进一步研究。

3 小 结

Nesfatin-1致IBS内脏高敏感可能的发生机制包括影响CRFR信号通路、激活DRN内的5-HT神经元以及通过GR和MR调控内脏敏感性等。经侧脑室注射Nesfatin-1抗体以及GR、MR拮抗剂等可显著减轻IBS大鼠肠道超敏反应，为临床治疗IBS提供了新思路，具有重要的医学意义，但在应用于临床治疗前仍需大量临床试验验证这一治疗理念的有效性。相信随着人们对Nesfatin-1致IBS内脏高敏感发生机制研究的深入，IBS的病因及发生机制也会进一步阐明，从而为IBS患者提供更精准、个性化的治疗。