李锦雁 梁修业 梁锦红 朱冠兰 潘常凡

广西壮族自治区南宁市武鸣区妇幼保健院儿科，广西南宁 530199

毛细支气管炎是婴幼儿最常见的下呼吸道病毒感染性疾病，呼吸道合胞病毒是最常见的病原体，2岁以下的婴幼儿90%感染过呼吸道合胞病毒，其中40%为下呼吸道感染[1]。目前多采用综合治疗，可选择的治疗药物有限并有争议。 高渗盐水（hypertonic saline，HS）雾化吸入在毛细支气管炎治疗中的作用受到国内外学者的关注，甚至成为美国儿科学界近年十大重要事件之一[2]，但并未完全明确3%HS 雾化吸入治疗毛细支气管炎的有效性[3]，毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识（2014年版）[4]推荐住院患儿在严密监测下，可试用3%HS 雾化吸入，使用前可雾化吸入支气管舒张剂。基于此，本研究比较3%HS 和生理盐水（normal saline，NS）联合布地奈德、沙丁胺醇、异丙托溴铵雾化吸入治疗中度毛细支气管炎患儿的临床疗效，为临床选择提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月至2020年10月在南宁市武鸣区妇幼保健院儿科住院的中度毛细支气管炎72 例患儿作为研究对象， 按照随机数字表法将患儿分为3%HS 组与NS 组，各36 例。两组患儿的性别、年龄、治疗前临床严重度评分（clinical severity scores，CSS）等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。 纳入标准：①符合毛细支气管炎诊断标准[5]：患儿有咳嗽、发作性喘憋、呼吸困难等临床症状，肺部听诊有明显的喘鸣音，有的伴有湿性哕音，胸部X 线示肺纹理增粗或有小的点片状阴影或肺气肿；②年龄2～12 个月；③CSS 为中度5～8 分[6]；④第1 次喘息发作。 排除标准：①早产儿；②有基础疾病者；③入院前2 周内使用激素全身治疗或吸入治疗者。 本研究获医院医学伦理委员会审核批准，参与研究患儿家属均知情同意。

表1 两组患儿一般资料的比较（±s）

注 CSS：临床严重度评分

组别 例数 性别（例，男/女） 年龄（月） 治疗前CSS（分）3%HS 组NS 组t/χ2 值P 值36 36 29/7 26/10 0.693 0.405 6.64±2.23 7.17±2.55 0.960 0.344 5.89±0.89 5.75±0.69 0.741 0.462

1.2 方法

3%HS 组采用3%HS[配制方法：10% HS（湖北天圣药业有限公司，批号：20180757）∶生理盐水（厂家：河北天成药业股份有限公司，批号：318121331）=1∶3]2 ml，NS 组采用NS 2 ml，两组患儿均联合布地奈德（Astra Zeneca Pty Ltd，批号：323104）0.5 mg、沙丁胺醇（澳大利亚Glzxo Smith Klin Australia Ptv，批号：FW0448）2.5 mg、异丙托溴铵（法国Laboratoirenither，批号：8982004）0.25 mg 雾化吸入，用气体压缩式雾化器雾化吸入10 min，3 次/d， 两次雾化间隔至少4 h，直至出院。两组患儿均根据病情需要给予吸氧、补液、吸痰等综合治疗及抗感染治疗。

1.3 观察指标及评价标准

①评估CSS：按照CSS 标准[6]进行评估，观察患儿呼吸频率、喘息、呼吸三凹征、一般状况等4 项指标，4项所得分数为总分，总分在0～4 分为轻度，5～8 分为中度，9～12 分为重度；所有入组患儿在治疗前、治疗后24、48、72 h、出院时进行CSS 评估（表2）。 ②住院时间。 ③安全性评价指标：雾化吸入过程中及治疗后30 min 内观察患儿有无剧烈咳嗽、呕吐、腹泻等不良反应。

表2 CSS 评分标准

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验， 重复测量的数据组间比较采用重复测量方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿CSS 的比较

两组患儿治疗后24、48、72 h、出院时的CSS 比较，随着时间的递推，前后时间点的CSS 差异有统计学意义（F=330.799，P＜0.001），但组间CSS 差异无统计学意义（P＞0.05），评估时间与分组交互作用差异无统计学意义（F=0.873，P=0.458），即两组患儿治疗后24、48、72 h、出院时CSS 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3%HS 组患儿治疗前、治疗后24、48、72 h、出院时的CSS 随时间递推显著降低， 前后时点间的CSS 比较，差异具有统计学意义（P＜0.001）；NS 组患儿治疗前、治疗后24、48、72 h、出院时的CSS 随时间递推显著降低，前后时点间的CSS 比较，差异有统计学意义（P＜0.001）（表3）。

表3 两组患儿CSS 的比较（分，±s）

表3 两组患儿CSS 的比较（分，±s）

注 治疗后24 h 与治疗前比较，aP<0.001；治疗后48 h 与24 h 比较，bP<0.001；治疗后72 h 与48 h 比较，cP<0.001；出院时与治疗后72 h 比较，dP<0.001；CSS：临床严重度评分

?

2.2 两组患儿住院时间的比较

3%HS 组平均住院时间为（6.22±1.22）d，NS 组平均住院时间为（6.92±1.83）d，两组患儿住院时间比较，差异无统计学意义（t=1.829，P=0.076）。

2.3 两组患儿安全性评价结果的比较

两组患儿均未发生不良反应。

3 讨论

毛细支气管炎主要累及直径75～300 μm 的小气道，其病理生理改变[7-8]毛细支气管上皮细胞坏死、黏膜下水肿、管壁淋巴细胞浸润、平滑肌痉挛，细胞碎片及纤维素全部或部分阻塞毛细支气管，导致广泛肺气肿及斑点状肺不张。 因此，合理的治疗必须能够减轻或缓解气道阻塞，减轻黏膜水肿，改善黏液性状，促进气道黏液纤毛清除功能恢复。 目前认为雾化吸入HS在理论上能够修复这些病理生理改变， 其作用机制[9]可能包括：①改变气道腔内局部的渗透压，在气管、支气管内形成高渗环境， 使黏膜下的水分向管腔内流动，既可快速湿化及稀释气管、支气管腔内痰液及炎症分泌物，使之易于排出，又对水肿的气道壁起到一定的收敛作用。 ②作为高渗晶体溶液，吸收黏膜下层的水分，可减轻气道黏膜下层及间质的水肿，管腔狭窄进而得以改善。③HS 具有抗炎作用，诱导中性粒细胞酪氨酸磷酸化，降低炎症损伤的重要终效应因子的表达，使中性粒细胞弹性酶释放减少，抑制中粒细胞的破裂和迁移。④HS 还可增加肺、气道的黏液清除能力。 ⑤通过抑制多形核白细胞的活化，抑制促炎因子和酶的释放，减少脂质过氧化物的产生，从而对肺损伤有一定的修复作用。这些作用可加速气道分泌物的排除并解除小气道的狭窄，减轻黏膜水肿，从而解除呼吸道的梗阻、改善通气、控制喘憋。儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识[10]推荐选用3% HS 雾化吸入治疗毛细支气管炎，2～4 ml，3～4 次/d。有研究[11-13]证实雾化吸入HS 治疗毛细支气管炎患儿可以降低CSS 和缩短住院时间。 陈思思等[6]研究表明，3%HS 雾化吸入治疗毛细支气管炎可以降低CSS，但不能缩短住院时间。 何丽等[14]对11 项研究的meta 分析，结果表明，3%HS 联合沙丁胺醇组较对照组治疗后3 d 的CSS 降低差异无统计学意义，但在缩短住院时间上有统计学意义。 喻文等[15]报道一项单中心随机双盲临床试验，采用3%HS 雾化吸入毛细支气管炎较NS 并没能有效改善病情。 关于毛细支气管炎雾化吸入HS 能否降低CSS 和缩短住院时间， 不同研究得出不同结论，需要进一步的研究证实。

本研究结果显示，联合布地奈德、沙丁胺醇、异丙托溴铵雾化吸入，3%HS 组与NS 组比较，在降低CSS（P=0.458）和缩短住院时间（P=0.076）等方面，差异均无统计学意义。 与陆娇等[16]研究结果一致，该研究5%HS 组予5%HS 4 ml，3%HS 组予3%HS 4 ml，NS 组予NS 4 ml，3 组均联合特布他林2.5 mg 雾化吸入，q 6 h，共4 次，之后q 8 h，结果3%HS 组与NS 组比较，在降低CSS 和缩短住院时间等方面， 差异均无统计学意义。而李光璞等[17-18]研究，在采用复方异丙托溴铵气雾剂、布地奈德混悬液雾化吸入基础上，再进行不同浓度的盐水雾化吸入，3%HS 比NS 的治疗具有明显效果，组间CSS 差异有统计学意义，结果与本研究（P=0.458）不同，分析不同原因可能为用药方法不同，本研究是不同浓度盐水与布地奈德、沙丁胺醇、异丙托溴铵联合雾化吸入，而李光璞等[17-18]研究是不同浓度盐水与复方异丙托溴胺气雾剂、布地奈德混悬液分开进行雾化吸入，在给予复方异丙托溴铵气雾剂、布地奈德混悬液雾化吸入，2 次/d 的基础治疗后，按分组分别给予不同浓度盐水2 ml 雾化吸入，2 次/d； 需要注意的是，李光璞等[17-18]研究所应用的3%HS 频率低于本研究，但CSS 改善优于本研究结果。 还值得注意的是，这些研究[16-18]均表明5%HS 疗效优于3%HS，差异有统计学意义，显示在一定范围内增加HS 浓度可增加疗效。

本研究结果显示，两组患儿治疗前及治疗后24、48、72 h、 出院时的CSS 均随时间递推显著降低，组内CSS 前后时点间比较，差异均有统计学意义（P＜0.001），两组患儿临床疗效均显著。分析认为NS 可能也具有一定的治疗作用[19]，联合雾化吸入布地奈德、沙丁胺醇、 异丙托溴铵也可能影响对3% HS 疗效的判断：①毛细支气管炎雾化吸入短效β2受体激动剂或联合M 受体阻滞剂，舒张气道平滑肌，缓解气道阻力，改善通气功能，可缓解患儿临床症状[9]；②病毒感染所致的直接损伤和间接损伤可引起免疫功能紊乱，是气道发生慢性炎症及气道高反应的病理机制，吸入糖皮质激素有助于消除非特异性炎症，达到改善通气[20-21]。 李延琪等[2]研究证实，单纯HS 雾化吸入疗效与异丙托溴铵联合沙丁胺醇及布地奈德雾化吸入的临床疗效无明显差异，两者效果基本等同，都是临床上治疗小儿毛细支气管炎的有效办法。王浩等[22]研究表明，3% HS 单一治疗与3% HS 联合肾上腺素治疗中重度毛细支气管炎患儿均可显著改善临床症状并有统计学意义，但组间比较差异无统计学意义，单一选用吸入3% HS 治疗即可产生很好的效果。

本研究雾化吸入3%HS 和NS 均未发生不良反应，与李光璞等[17]研究结果一致。 但本研究尚不能得出雾化吸入3% HS 无不良反应的结论， 原因是本研究联合布地奈德、沙丁胺醇、异丙托溴铵雾化吸入。

综上所述，与NS 比较，3% HS 联合布地奈德、沙丁胺醇、 异丙托溴铵雾化吸入治疗中度毛细支气管炎，未显著降低CSS 和缩短住院时间。目前，各研究采取的干预措施异质性较大，大多数联合用药，观察指标及评价标准不同，为了进一步明确HS 治疗毛细支气管炎的有效性和安全性，需要开展单独应用HS 的临床试验来证实，需进一步细化研究用药方法、雾化频率、雾化液体积、HS 浓度等，以期为临床提供更佳的证据。