邓泽锋

江西省九江市第三人民医院肿瘤科，江西九江 332000

原发性肝癌是一种发病率较高、危害较大的恶性肿瘤，多发于40～50 岁的中年男性，其病因及发病机制目前尚无统一定论，与肝硬化、病毒性肝炎、环境等因素有密切关联[1-2]。 由于该病早期病情隐匿，且病情发展迅速， 多数患者出现明显临床症状或确诊时，已发展至中晚期，错过手术切除的最佳时机。 经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前临床治疗中晚期肝癌最主要方式之一，具有一定疗效， 但多数研究指出，TACE 术后可促进血管内皮因子（vascular endothelial factor，VEGF）水平上升，对肿瘤细胞的生长产生刺激，进而降低栓塞效果，导致患者术后生存率较低[3-4]。因此，为提高治疗效果，临床多以TACE 为中心，联合微波消融、甲磺酸阿帕替尼、放射性粒子植入等其他治疗方案，但效果不一，且在治疗方案选择上仍存在一定争议[5]。 基于此，本研究旨在为临床治疗中晚期原发性肝癌提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年5月在九江市第三人民医院肿瘤科接受治疗的92 例原发性肝癌患者作为研究对象， 按照随机数字表法分为微波消融组和甲磺酸阿帕替尼组，每组各46 例。 微波消融组中，男31 例，女15 例；年龄32～78 岁，平均（58.33±4.73）岁；肿瘤直径5～10 cm，平均（7.57±1.61）cm；巴塞罗那肝癌分期 （Barcelona liver cancer staging，BCLC）[6]：B 期19例，C 期27 例。 甲磺酸阿帕替尼组中，男33 例，女13 例；年龄33～77 岁，平均（58.82±4.91）岁；肿瘤直径5～10 cm，平均（7.65±1.53）cm；BCLC 分期：B 期17例，C 期29 例。 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 纳入标准：①经肝穿刺病理活检确诊为原发性肝癌者；②肿瘤直径5～10 cm；③BCLC 分期B、C 期；④肝功能Child-Pugh 分级[7]A级或B 级者；⑤预计生存时间在3 个月以上者。 排除标准：①术前已接受其他治疗者；②已发生肝内及远处转移者；③合并其他重要器官恶性肿瘤或严重功能不全者；④TACE 禁忌证；⑤对甲磺酸阿帕替尼过敏者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知情同意。

1.2 方法

两组患者均接受TACE，方法如下：采用Selinger技术经股动脉穿刺，后将导管置入行肝动脉造影，明确病灶部位供血情况，将导管插入病灶供血血管中行灌注化疗及栓塞，化疗药物：雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325，生产批号：20180208）4 mg，表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H19990279，生产批号：20180325）20 mg，表柔比星+碘化油混合物10～15 ml。 术后1 个月复查，根据碘沉积结果决定是否复行TACE。

微波消融组接受TACE 联合微波消融治疗，TACE 术后2 周内完成微波消融， 微波消融方法：将患者置于仰卧位，定位消融靶灶，根据病灶位置确定穿刺点及路径，在超声引导下采用一次性微波消融针穿刺肿瘤， 在监测下行动态消融， 消融功率控制在50～80 W，时间5～10 min。 若肿瘤病灶较大，则消融范围需覆盖病灶旁5 mm；若为多病灶，则根据由深至浅的顺序依次消融。消融完成后，沿原有路径退针，术后行造影检查对病灶活性进行评估。

甲磺酸阿帕替尼组接受TACE 联合甲磺酸阿帕替尼治疗，TACE 术后1 周给予甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司， 国药准字H20140103，生产批号：20180420）口服，起始剂量500 mg，1 次/d，1～2 周后根据患者情况调整用药，至下一周期TACE 前1 周停药。

两组患者治疗周期均为1 个月。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者疾病控制率（disease control rate，DCR）、血清标志物水平、不良反应、近期生存率等指标。

①DCR。 参照实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[8]， 根据术后3 个月增强CT 检查结果对临床疗效进行评估：所有瘤体均无动脉期增强，则为完全缓解（complete response，CR）；瘤体动脉期直径缩小3 成以上，则为部分缓解（partial response，PR）；瘤体动脉期直径增加超2 成，则为疾病进展（progressive disease，PD）；介于PR 和PD 之间，则为疾病稳定（stable disease，SD）。DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。 ②血清标志物。 于术前、术后3 个月采集患者血液标本6 ml，血清VEGF、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平通过酶联免疫吸附法进行测定，试剂盒购自上海莼试生物技术有限公司。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（cysteine aspartic proteinase-8，caspase-8）水平采用FACSCanto Ⅱ流式细胞仪 （购自上海实维实验仪器技术有限公司）检测。 甲胎蛋白（alpha feto protein，AFP）水平则通过URIT-8021A 全自动生化分析仪（购自武汉阿里路医疗器械有限公司）测定。③不良反应。包括血压升高、蛋白尿、腹泻、恶心呕吐、皮肤瘙痒等。④生存率。比较两组患者术后1年生存情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者DCR 的比较

微波消融组的DCR 高于甲磺酸阿帕替尼组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者DCR 的比较[n（%）]

2.2 两组患者手术前后血清标志物的比较

两组患者术前血清标志物比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者术后血清AFP、VEGF、MMP-9水平均低于术前，血清caspase-8 水平均高于术前，差异有统计学意义（P＜0.05）；微波消融组术后血清AFP、VEGF、MMP-9 水平低于甲磺酸阿帕替尼组，差异有统计学意义（P<0.05）；微波消融组术后血清caspase-8水平高于甲磺酸阿帕替尼组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者手术前后血清标志物水平的比较（±s）

表2 两组患者手术前后血清标志物水平的比较（±s）

注 AFP：甲胎蛋白；VEGF：血管内皮因子；MMP-9：基质金属蛋白酶9；caspase-8：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8

微波消融组（n=46）术前术后t 值P 值甲磺酸阿帕替尼组（n=46）术前术后t 值P 值t 术前组间比较值P 术前组间比较值t 术后组间比较值P 术后组间比较值846.28±100.57 357.69±53.86 29.047<0.001 885.35±105.32 411.64±69.43 25.469<0.001 1.820 0.072 4.164<0.001 229.46±19.46 115.34±12.35 33.582<0.001 232.82±18.53 127.46±17.35 28.150<0.001 0.848 0.399 3.860<0.001 0.60±0.15 0.23±0.10 13.920<0.001 0.57±0.14 0.29±0.12 10.299<0.001 0.992 0.324 2.605 0.011 71.98±7.32 96.53±8.91 14.440<0.001 72.33±7.07 91.92±8.26 12.220<0.001 0.233 0.816 2.573 0.012组别 AFP（μg/ml） VEGF（μg/L） MMP-9（μg/L） caspase-8（pg/ml）

2.3 两组患者不良反应总发生率的比较

微波消融组不良反应总发生率低于甲磺酸阿帕替尼组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

2.4 两组患者术后1年生存率的比较

微波消融组术后1年生存率为82.61%（38/46），甲磺酸阿帕替尼组术后1年生存率为78.26%（36/46）。两组患者术后1年生存率比较，差异无统计学意义（χ2=0.276，P=0.599）。

3 讨论

由于中晚期原发性肝癌手术切除难度较高，尤其是肿瘤直径5～10 cm 的肝癌， 临床多不建议手术切除，而对于此类患者，TACE 是其首选治疗方案。 但单一使用TACE，术后病灶完全坏死率较低，残留风险较高，且术后存在侧支循环，术后复发风险极高，患者术后生存率普遍偏低[9-10]。 故临床多联合其他治疗方案治疗中晚期原发性肝癌患者。

甲磺酸阿帕替尼、微波消融较为常见的两种联合治疗方案。甲磺酸阿帕替尼是一种多靶点抗肿瘤口服药物，由我国自主研发，可与血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）、酪氨酸腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）结合位点特异性结合，对酪氨酸激酶的活性发挥抑制作用，进而阻断VEGFR-2 与VEGF 的结合，降低VEGF 的水平，达到抑制新生血管生成的目的。微波消融属于物理热消融范畴，经影像学引导，将电极置入肿瘤病灶内，经微波产生高温，造成瘤体内蛋白质变质、凝固、坏死，进而达到杀死肿瘤细胞的目的。本研究结果显示，微波消融组的DCR 高于甲磺酸阿帕替尼组，差异有统计学意义（P＜0.05），与杨嘉文[11]的研究结果相似， 提示相较于阿帕替尼，TACE 联合微波消融治疗中晚期原发性肝癌的效果较显著。究其原因在于， 微波消融可切断肿瘤病灶大部分血液供应，致使肿瘤细胞缺血坏死，并可对TACE 术后微小病灶及新形成的细小血管产生直接破坏作用，清除残留肿瘤细胞；且可多次对残留病灶进行消融治疗，可在最大程度上清除残留病灶，减少术后复发风险[12]。同时，本研究结果显示，微波消融组不良反应发生率低于甲磺酸阿帕替尼组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示TACE 联合微波消融治疗方案更为安全，其主要原因是甲磺酸阿帕替尼片本身具有一定毒性，血压升高、蛋白尿、手足综合征、肝脏毒性等均为其常见不良反应。

AFP 是临床筛查、诊断原发性肝癌的重要血清肿瘤标志物，也是影响肝癌患者预后的独立危险因素之一，可客观反映病情发展程度，其水平高低与病情严重程度呈正相关[13]。 在肝癌的发展中，肿瘤新生血管的形成起到重要作用，VEGF 是一种促血管内皮细胞生长因子，特异性高，可对血管形成发挥促加速促进作用。 MMP-9 是MMPs 家族中重要的生理性调节因子， 常在消化道肿瘤中表达异常， 与肿瘤的发展、浸润、转移具有密切联系[14]。 caspase-8 是细胞凋亡途径中重要的启动因子，可通过诱导级联反应，促使肝癌细胞凋亡，及抑制肝癌细胞的生长、迁移[15]。 本研究结果显示，微波消融组术后血清AFP、VEGF、MMP-9 水平低于甲磺酸阿帕替尼组，差异有统计学意义（P＜0.05），微波消融组术后血清caspase-8 水平高于甲磺酸阿帕替尼组，差异有统计学意义（P＜0.05），与干霞等[16]的研究基本一致，提示TACE 联合微波消融治疗中晚期原发性肝癌在改善血清标志物方面具有一定优势， 但具体机制仍需进一步研究论证， 可能与TACE 联合微波消融治疗后肿瘤完全坏死率较高具有一定联系。另外，本研究结果显示，两组患者术后1年生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示两种联合治疗方案具有相似的近期生存情况，但由于本研究样本数量有限，观察时间较短等原因，仍需进一步论证。

综上所述，TACE 联合甲磺酸阿帕替尼或微波消融治疗中晚期原发性肝癌均具有一定疗效，两者近期生存率情况相似， 但TACE 联合微波消融疗效更好，且在改善血清标志物方面具有一定优势。