魏金凤 张志茂 张 茏

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 耳鼻喉科， 湖北 宜昌 443003)

儿童变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是耳鼻喉科常见病，目前我国儿童AR的平均患病率为15.79%，且发病率逐年增加[1]。AR是一种由特异性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E，sIgE)介导的鼻黏膜非感染炎症性疾病，主要表现为鼻痒、鼻塞、流涕、打喷嚏，部分患者同时伴有眼痒、畏光流泪等症状[2]。外界环境中的变应原与AR的发生密切相关，尘螨为吸入性变应原，它是诱发AR最主要变应原[3]。采用抗过敏药及鼻用激素进行对症治疗可控制症状，但当再次接触变应原时，过敏症状会再次发作。舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy, SLIT)是近年来临床推荐的针对过敏性疾病进程的一种对因治疗方式，具有良好的安全性和耐受性，目前已被推荐作为AR的一线治疗方案[4]。SLIT是通过舌下含服逐渐增加剂量的标准化尘螨药物粉尘螨滴剂，调节机体对尘螨变应原的特异性免疫应答，进而改善过敏症状[5-7]。SLIT给药方便，无痛苦，儿童尤为适用。本研究旨在探索标准化SLIT治疗对儿童AR的临床疗效与安全性。

1 资料方法

1.1 患者选择

选择2016年6月～2017年6月就诊于我院的236例AR患儿为研究对象，诊断符合《变应性鼻炎及其对哮喘的影响》(Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma, ARIA)[8]推荐标准及中华医学会耳鼻喉科分会制定的AR诊治原则[4]。入组标准：①AR病程半年以上；②患者进行粉尘螨皮肤点刺试验阳性(++以上)；③以前未接受过特异性免疫治疗。排除标准：①患有严重的(FEV1<70%)或未控制的哮喘或伴有不可逆转的呼吸道阻塞性疾病；②患有严重的心肝肾疾病；③严重心理障碍；除变应性反应以外的自身免疫性疾病。共入组236例，其中男性160例，女性76例，年龄4～14岁，平均7.7±4.2岁，其中合并哮喘18例，尘螨变应原阳性(++)/(+++)/(++++)。入组患者随机分为SLIT组和对照组(对症药物治疗组)。本研究经医院伦理委员会批准同意，并获得所有患儿/患儿监护人的书面知情同意书(No： HEC-KYJJ-2016-07-01)。

1.2 病例分组

236名患儿分为SLIT组124例，对照组112例。两组均治疗1年，随访至完成治疗后半年。SLIT组91例完成，33例脱落，脱落率26.61%；对照组82例完成，30例脱落，脱落率26.79%。两组脱落率无显著差异(χ2=0.001 8，P=0.976)。

1.3 治疗方案

SLIT组接受标准化粉尘螨滴剂治疗(浙江我武生物科技股份有限公司生产，国药准字S20060012)，该滴剂的主要成分是从尘螨代谢产物中提取的变应原活性蛋白。给药分为剂量递增阶段和剂量维持阶段，剂量递增阶段使用1号、2号和3号制剂，14岁以下儿童用4号维持。1号、2号、3号和4号变应原总蛋白浓度分别为1 μg/mL、10 μg/mL、100 μg/mL和333 μg/mL，递增阶段前3周分别使用1号、2号、3号，1周的剂量依次为1、2、3、4、6、8、10滴。第4周开始使用4号维持剂量，3滴/天。总疗程持续1年。建议在1天中的特定时间将滴剂滴于舌下，含1～3 min后吞咽，服药15 min后允许正常进食和饮水。首次用药需在医生监督下进行，后续允许患者在家中自行用药。建立患者档案进行定期随访，记录患者用药情况、症状缓解情况、血清IgE、sIgE值及不良反应发生情况。按需配合使用口服抗组胺药物(氯雷他定片，1次/天)和鼻喷抗组胺药物(糠酸莫米松鼻喷雾剂，1喷/次，2次/天)。

对照组患儿前3个月使用口服抗组胺药物(氯雷他定片，1片/次，1次/天)和(糠酸莫米松鼻喷雾剂，1喷/次，2次/天)进行治疗，后期根据症状发作情况，酌情给予对症治疗。

1.4 疗效评估

两组患儿均接受为期1年的治疗，共随访18个月，通过患者的症状评分、用药评分来评估疗效。对鼻部的4个症状包括鼻塞、鼻痒、阵发性喷嚏和清涕进行评价，每个症状评分标准为0～3分(具体标准见表1)，计算得出症状总分0～12分[9]。

表1 变应性鼻炎症状评分标准[9]

根据WAO指南进行药物评分[10]，具体评分标准如下：1分，鼻用、眼用、口服抗组胺药(合并或不合并抗白三烯药物)；2分，吸入或鼻用糖皮质激素；3分，口服糖皮质激素。药物评分为所有药物总得分[9,11]。另外通过视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评估患者鼻炎症状的控制或改善情况[12]。

如图1所示，VAS是一把10 cm的标尺，0分表示无症状，10分表示症状最严重，将有刻度的一面背向患儿/患儿家长，让其在标尺上指出代表自己症状程度的相应位置，医师根据其指出的位置评出分数。采用Immuno CAP检测血清总IgE、sIgE值。

图1 VAS评分标尺[12]

1.5 不良反应

观察并记录治疗过程中出现的不良反应，针对不良反应的级别及时给予指导意见。根据2008年ARIA[8]发布的全身不良反应分级评价标准进行分类，具体分级标准如下：无症状或症状与SLIT治疗无关为0级；轻度全身反应症状，局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘(最大呼气流速自基线下降<20%)为I级；中度全身反应症状，缓慢发生的(>15 min)全身荨麻疹和(或)中度哮喘(最大呼气流速自基线下降<40%)为II级；重度(非致命性)全身反应症状，快速发生的(<15 min)全身荨麻疹，血管性水肿或重度哮喘(最大呼气流速自基线下降>40%)为III级；过敏性休克症状，迅速发生的瘙痒、潮红、红斑、全身荨麻疹，血管性水肿，哮喘发作或低血压等为IV级。

1.6 统计学分析

采用SPSS 13.0进行数据分析。计数资料以频数表示，组间比较采用卡方检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；非正态计量资料及等级资料以中位数和四分位数M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SLIT组与对照组治疗前基线资料比较

治疗前，SLIT组与对照组在性别、年龄、病程、是否合并哮喘及多重过敏等方面差异无统计学意义(均P>0.05)，结果见表2。

表2 两组患儿基本情况比较

2.2 SLIT组与对照组治疗前、治疗1年及停药半年疗效比较

SLIT组和对照组治疗前、治疗1年、停药半年各个时间点的鼻炎症状评分、鼻炎用药评分、VAS评分见表3。治疗前，SLIT组与对照组的鼻炎症状评分、鼻炎用药评分、VAS评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者接受治疗后，鼻炎症状评分、鼻炎用药评分、VAS评分均有不同程度改善(均P<0.05)。治疗1年和停药半年，SLIT组患者的鼻炎症状评分、鼻炎用药评分、VAS评分均低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)。

表3 SLIT组、对照组治疗前、治疗1年及停药半年鼻炎症状评分、药物评分、VAS评分

2.3 SLIT组与对照组治疗前、治疗1年及停药半年血清总IgE、sIgE水平比较

治疗前，SLIT组与对照组的总IgE、sIgE水平差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗1年及停药半年，两组的总IgE、sIgE水平相比治疗前，差异无统计学意义(均P>0.05)，两组组间差异也无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表4 SLIT组、对照组治疗前、治疗1年及停药半年后总IgE、sIgE水平比较

2.4 安全性评估

SLIT组在为期1年的治疗观察过程中共有11例不良反应的报道，其中6例是局部不良反应，表现为舌下起疹，另外5例全身轻微症状，均为I级反应，未出现II级、III级和IV级不良反应。所有出现不良反应的病例经药物治疗后症状迅速缓解。

3 讨论

AR是一个全球性健康问题，近年来发病率在全球范围内逐渐上升，平均患病率为10%～15%[13]，儿童发病率高达10%～40%[14]。AR严重影响了患儿学习、日常生活、睡眠等，部分AR患儿伴有过敏性哮喘，两者对儿童健康危害极大。流行病学资料显示，尘螨是中国最主要的吸入性过敏原。一项中国北京地区的近期研究显示，70%的AR患者尘螨变应原皮肤点刺试验呈阳性[15]。尘螨是形似蜘蛛但肉眼看不到的小动物，依靠动物皮屑生存，广泛存在于床上用品、窗帘、毛绒玩具、空调过滤网和空气中，生活中无法完全避免。

传统药物能短期改善患者症状，但停药后症状容易复发，且无法抑制过敏性疾病的自然进程。变应原特异性免疫治疗是目前唯一可调节患者对变应原的免疫应答过程，进而减轻患者临床症状的疗法[16]。与对症药物相比，免疫治疗还具有显著的预防作用，可预防疾病的复发、预防AR发展为哮喘和新致敏的产生[17]。欧洲变态反应与临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI)推荐舌下免疫疗法作为治疗AR患儿的有效方法[18]。国内最新AR诊断和治疗指南推荐SLIT作为AR的一线治疗方案[8]。SLIT给药方便，患者从低浓度至高浓度每日舌下含服1次含有尘螨变应原活性蛋白的尘螨制剂，2～3年后机体产生免疫耐受力，从而明显减轻过敏症状甚至不再复发。

随着SLIT治疗在中国的应用，多项临床试验证实了SLIT对成人和儿童AR患者的疗效，其体现在早期疗效(3～6个月)、持续疗效(3～5年治疗过程中的疗效)、长期疗效(3～5年疗程结束后持续疗效)和预防疗效(防止由鼻炎发展成哮喘、预防新的过敏原)。Shao等[19]、Chen等[20]在SLIT治疗7个月时就已经观察到临床评分的显著改善，研究认为对尘螨过敏患儿经过标准化SLIT治疗可获得早期疗效、持续疗效和长期疗效；3年疗程的SLIT治疗，在停药3年后，患儿的临床症状依然控制良好。Stelmach等[21]也建议一般SLIT治疗至少坚持半年，完成3年的治疗疗程可获得更满意的治疗效果。

本研究显示，SLIT组患儿经1年治疗后，其症状评分、用药评分均显著改善，VAS评分也显著低于对照组。但可能因为治疗时间只维持了1年，故随访半年发现患儿三方面的评分均有增加迹象，建议在此基础上延长治疗周期。两组血清总IgE、sIgE值治疗前后均无明显差异，其变化规律及与疗效的关系尚不明确。Shao[19]等观察到SLIT治疗前后，IgE无明显差异，与本研究一致。文春秀等[22]发现，SLIT组的IgE显著低于对照组。因此，血清IgE的变化规律与SLIT疗效关系尚不明确，不能作为评估SLIT疗效的指标。

患者的依从性是特异性免疫治疗成功的关键。SLIT由于后续给药可在家中进行，缺乏来自医护人员的直接监督，容易出现中断用药导致脱落等问题。有研究报道，SLIT治疗的第1年中患者脱落率为54%，导致脱落的主要原因包括患者失联、疗效不佳以及无法坚持长期治疗[23]。本研究中，SLIT组脱落率为26.61%，对照组脱落率为26.79%，两组脱落率并无明显差异，且脱落率低于已有报道(54%)[23]。这归功于研究初期对患儿的家属进行了充分的首诊教育，以及整个研究期间定期的医院复诊和电话随访，显著提高了患儿的依从性。

SLIT被普遍认为是安全性高、耐受性好的一种免疫疗法，用药无痛苦，尤其适用于儿童患者，临床推荐可用于3岁以上人群[8]。SLIT的不良反应少，严重程度也较低。常见的不良反应主要发生在口腔粘膜(瘙痒和肿胀)和消化系统。SLIT的规范应用中，尚无死亡或过敏性休克的案例报道，只有11例全身性不良反应报道[24-25]。本研究中，SLIT组共报道了11例不良反应，均为I级反应，未出现II级、III级和IV级不良反应，证实了SLIT的安全性和耐受性。综上所述，标准化舌下SLIT对于尘螨过敏引起的儿童AR是一种安全有效的治疗方法。