蒋道菊 沈 君 杨好妹 洪 燕 孙 静 李佩青

广州市妇女儿童医疗中心(广州 510623)

2019年底，湖北省武汉市爆发新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情，后被世界卫生组织命名为2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例，目前我国境内新增确诊病例数明显下降，但随着境外地区感染人数的迅速增加，全球疫情仍处于快速上升阶段，防控形势依然严峻。而我国每天存在大量境外输入人员，如果管理不到位，很有可能疫情反扑。另外，国内各医院的儿科门、急诊量大，就诊者以发热、咳嗽、腹泻等症状为主，临床上很难与2019-nCoV感染鉴别，儿童感染者易被当作普通呼吸道、消化道感染，且一旦学校开学，容易聚集性发病，很容易造成2019-nCoV在儿童中大量蔓延，所以加强对儿童筛查及疑似病例的管控，做好儿童2019-nCoV感染防控工作、避免院内交叉感染及聚集性发病、保障儿童生命健康安全显得尤为重要。本研究通过分析儿童2019-nCoV感染筛查/疑似病例流行病学特征，发病特点，探讨可能的原因及可能有效的防控建议。

1 资料与方法

1.1 对象

回顾性收集2020年1月20日—2020年2月29日于广州市儿童医院2019-nCoV感染隔离病房收治住院的符合筛查/疑似病例的129例患儿的临床资料。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集：收集患儿的性别、年龄、住址、流行病学史、病程、临床症状及体征、血液化验、影像学、呼吸道病原学、2019-nCoV感染核酸咽、肛拭子及陪同家属咽拭子检测结果，患儿转归及出院第3、7、14天患儿随访情况等。

1.2.2 诊断标准 儿童 2019-nCoV感染的诊断基于《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[1]和其他各省市儿童 2019-nCoV感染诊断和治疗策略，及目前疫情形势和儿童感染病例的临床表现特点。

1.2.3 筛查、疑似病例 结合流行病学史和临床表现综合分析

1.2.4 流行病学史①发病前 14 d 内有武汉市及周边地区、或其他有病例报告社区的旅行史或居住史；②发病前 14 d 内与2019-nCoV感染者(核酸检测阳性者)有接触史；③发病前14 d内曾接触过来自武汉市及周边地区、或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；④聚集性发病；⑤疑似感染 2019-nCoV产妇所生新生儿。

1.2.5 临床表现①发热和/或呼吸道症状；②新冠病毒感染肺炎影像学特征；③发病早期白细胞总数正常或降低， 淋巴细胞计数减少。

1.2.6 筛查病例标准 具有流行病学史1条加以下临床表现中1条即可。临床表现：①发热；②咳嗽或呼吸道症状；③腹泻；④结膜充血；⑤乏力。

1.2.7 疑似病例标准 ①确诊感染2019-nCoV产妇所生新生儿；②有流行病学史中的任何一条，且符合临床表现中任意 2 条；③无明确流行病学史的，符合临床表现中的3条。

1.2.8 确诊病例诊断 疑似病例，具备以下病原学证据之一者：①实时荧光 RT-PCR 检测2019-nCoV核酸阳性；②病毒基因测序与已知的2019-nCoV高度同源。

1.3 统计学处理

应用SPSS 17.0统计软件。计数资料以n(%)表示,非正态分布的计量资料用M(范围)，偏态分布资料用中位数表示。

2 结 果

2.1 一般情况及流行病学史

共129例，男 79例，女 50例，年龄最小1个月，最大13岁，中位数2岁，51例(39.5%)有疫区旅游或居住史(其中有8例为武汉居住居民，除1例来自温州外，其他均为武汉或周边旅游史)，20例(15.5%)有来自疫区有呼吸道症状人员接触史，17例(13.1%)周边或社区有确诊病例，3例(2.3%)有确诊病人接触史(其中2例为家庭确诊病例密切接触史)，38例(29.5%)为临床符合或聚集性发病(其中36例有疫区人员接触史)，35例(27.1%)有类似症状患者接触史,见表1。

2.2 临床特征及随访情况

129例患者，普通型126例(97.7%)，无症状者2例(1.6%)，重症1例(0.78%)，发病到就诊时间间隔4小时至36天不等，发病3天之内就诊的87例(67.4%)，发病1周之内就诊的113例(87.6%)，发病1周之后就诊的16例(12.4%)；121例(93.8%)伴有发热，低热到高热，咳嗽92例(71.3%)，痰咳77例(59.6%)，50(38.6%)例流涕，22例(17.1%)鼻塞，32例(24.8%)伴腹泻/呕吐/腹痛，10例(7.6%)伴喘息，5例(3.9%)伴头痛/头晕，5例咽痛(3.9%)，2例伴抽搐，气促、呼吸衰竭1例，乏力极少见，无结膜充血患者，见表1。截止随访结束，除1例重症肺炎仍PICU住院，及1例无症状确诊者仍医学观察外，其余均好转出院(包括8例转科住院者：1例神经科，1例普外科，6例呼吸科)，出院诊断有122例(94.6%)均诊断急性上呼吸道感染/支气管炎/支气管肺炎/腹泻病/胃肠炎等呼吸道或消化道疾病(除1例肺炎合并阑尾脓肿，1例高热抽搐，1例呼吸道感染合并癫痫，1例泌尿系疾病，1例化脓性腮腺炎外)。随访124例(其中包括转科住院者)，失访4例。出院第3天：发热8例(6.5%)，低热为主，咳嗽31例(25.0%)，主要为偶咳(其中1例神经科住院，1例呼吸科住院,1例PICU住院)。出院第7天：发热2例(1.6%)，15例咳嗽(12.1%)，1例流涕，1例PICU住院。出院第14天：无发热患者，7例咳嗽(5.6%)，1例PICU住院，1例鼻塞。所有随访患者随访期间除1例离开广东省外，其他均未出广东省，除4例家中亲人患有发热/咳嗽/腹泻症状外，其他家人均无不适。1例有密切确诊接触史者出院14天内指定地点隔离中均无任何症状，连续多次2019-nCoV核酸检测咽、肛拭子均阴性。其他随访者除3例(2.4%)转科病人有再行2019-nCoV核酸检测(结果均阴性)外，其他均未再行新冠相关检查。唯一1例确诊患者咽拭子多次检查均阴性，肛拭子持续19天后才转阴，一直无任何症状。

2.3 实验室检查

2.3.1 血化验 129例患者，CRP<20 mg/L:103例(79.8%)，20≤CRP≤50 mg/L：14例(10.9%)，CRP>50 mg/L：12例(9.3%，其中有4例CRP>100 mg/L)。白细胞≤12×109：102例(79.0%)，其中仅6例(4.7%)白细胞≤5×109，淋巴细胞绝对值≤4×109：97例(75.2%)。除1例转PICU肾功能及血气异常外，其他患者血生化及血气等均无明显异常。

2.3.2 病原学 2019-nCoV实时荧光定量反转录PCR检测结果：所有患儿及陪同家属都有行咽拭子检查，至少2次，间隔24小时，只有21例(16.3%)患者有行肛拭子检查。仅有1例(0.78%)家庭确诊病例密切接触者肛拭子阳性，但连续多次咽拭子阴性，余患者肛拭子和咽拭子及陪同家属咽拭子均阴性。除1例患儿外所有患儿都有行呼吸道RT-PCR检测，包括流感病毒A型(influenza virus A，FA)，流感病毒B型(influenza virus B，FB)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、肠道病毒，(enterovirus,EV)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae,MP)、肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae,CP)、腺病毒(adenovirus,ADV)、鼻病毒(rhinovirus，RHV)、人偏肺病毒(human metapulmonary virus，Hmpv)、人博卡病毒(human Boca virus，HBoV)、副流感病毒1型(parainfluenza virus 1，PIV1)、副流感病毒3型(parainfluenza virus 3，PIV3)，少许部分患者有行痰培养及血培养。其他病原学检出率61例(47.3%)，包括14例RSV，9例流感病毒A，8例人偏肺病毒，6例肠道病毒，6例流感病毒B，6例肺炎支原体，4例副流感病毒1型，1例副流感病毒3型，2例人博卡病毒，3例腺病毒，1例肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)，1例细菌感染为人型葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，其中1例合并副流感病毒1型及人博卡病毒，见表2。

2.4 影像学检查

2例无影像学资料外，其他均有影像学检查资料，其中25例(19.4%)行胸部CT检查，57例(44.2%)胸部CT或X线拍片示肺部斑片影或实变[其中3例(2.3%)胸部CT示肺部实变]，2例家庭确诊病例密切接触者胸部CT均有斑片状影(见图1、图2)，41例(31.8%)示支气管炎，20例(15.5%)考虑纹理增强，9例(7.0%)未见异常，见表1。

表1 儿童2019-nCoV感染疑似/筛查病例临床特点

表2 儿童2019-nCoV感染疑似/筛查病例感染非2019-nCoV病原学特点

图1 确诊病例影像学

图2 确诊病例姐姐影像学

3 讨 论

随着新型冠状病毒肺炎疫情暴发和蔓延，越来越多的儿童新型冠状病毒感染或儿童新冠肺炎病例被报道，并出现婴儿及新生儿感染病例[2]及儿童重症病例[3]。新冠肺炎诊疗试行第六版诊疗方案中明确了2019-nCoV全人群易感特性[1]。家庭内密切接触是儿童2019-nCoV感染的主要方式，上海首例儿童2019-nCoV感染病例即为家庭内感染[4]，Yi Xu等[5]报道的10例儿童确诊病例7例为家庭聚集性发病，3例有确诊病人密切接触史。本研究收集的所有疑似病例唯一1例病原学阳性无症状感染者，也是家庭确诊病例聚集性发病，与报道一致。但新型冠状病毒传播能力强、潜伏期长并可隐性传染[6]，因此仍需注意其他传播方式。如陈锋[2]等报道了中国首例儿童危重型COVID-19，则属于非家庭聚集病例，其家人一直未出现新冠肺炎典型症状，因其父母未行新冠病毒核酸检测，不排除无症状感染者，又因该患儿早期曾就诊多家医疗机构，也可能在就诊过程中接触感染，以上提示儿童主要以家庭密切接触途径感染，但也存在其他传播途径。故儿童也必须做好基本防护，做好手卫生，避免去人多地方，避免被亲吻，非必要不外出，外出佩戴好口罩。

图3 儿童疫情趋势图(非完整数据，包含部分18～20岁病例，不包含湖北地区病例)

本研究收集的筛查/疑似病例129例，大多数患儿虽然表现类似新冠病毒感染的症状，但仅有1例(0.78%)2019-nCoV核酸肛拭子检测阳性，且为家庭聚集性病例密切接触者，提示儿童新冠病毒感染易感性低于成人，这与国内大部分报道一致，也提示高危患儿为密切接触者；本研究绝大部分病例临床症状以呼吸道、消化道症状为主(见表1)，且大部分病例能找到相关病原体，检出率47.3%，包括呼吸道合胞病毒、流感病毒A/B，肺炎支原体、人偏肺病毒、副流感病毒型、肠道病毒、博卡病毒，及少数细菌等(见表2)，提示儿童抵抗力差，容易患呼吸道、消化道感染，因疫情爆发期间正处于冬春交替之时，很容易呼吸道、消化道感染，但因症状和冠状病毒感染症状大致类似，加上大部分有流行病学史，导致符合疑似病例的患者大量增多，这也给儿童新冠病毒感染的防控带来困难，给新冠病毒感染隔离定点医疗单位增加负担，导致不必要的医疗浪费，更重要的是使得家属及患儿恐慌，造成一定的心理问题，致使需要及时诊治或需上级医院救治的其他疾病遭到延误，甚至造成无法挽回的后果，疫情期间已多地报道，因未就诊或无法得到及时有效的就诊，造成死亡病例的报道。所以，应宣传家属及儿童对于新冠病毒没必要恐慌，但儿童需做好基本防护，做好手卫生，避免去人多地方，避免被亲吻，非必要不外出，外出佩戴好口罩。

本研究收集的筛查或疑似病例中，仅有1例(0.78%)2019-nCoV核酸肛拭子检测阳性，且无任何症状，与已有公认的研究结果[5]儿童感染2019-nCoV病症轻或隐性感染为主亦相符，因此不排除存在遗漏的可能。目前国内仍尚无儿童具体发病率的统计数据报道。本文据杨斌斌[7]等根据收集的确诊病例报道绘制了儿童累计发病及新增发病趋势(不包含湖北地区)(图3)。结果发现，儿童发病趋势跟成人相近，因儿童病例收集以报道病例为主，势必存在相当程度的遗漏，实际确诊人数应较目前收集病例数多。

此外，本研究核酸确诊率极低(0.78%)的另一方面原因，推测可能是疫情早期对病毒认识不够，筛查或疑似病例只进行了咽拭子及床旁胸片检查，未对其进行肛拭子及胸部CT等检查，又因早期病毒核酸检测试剂盒不足、检测实验室要求高、测试报告慢、受取样部位、方法影响较大以及受患者病毒载量、自身免疫状态和病程的影响，核酸检测总体阳性率不高，仅为30%～50%[8]。另外，本研究调查结果亦显示筛查/疑似儿童病例大部分在病程3天之内得到就诊(67.4%)，而疑似病例解除隔离的标准是间隔24小时两次咽拭子阴性即可，但病程早期咽拭子可能大部分为阴性[5]，如陈锋等[2]报道的中国首例重症儿童新冠感染患者直到病程第14天即入院第8天才检测出核酸阳性，故可能导致部分病例漏诊。

值得注意的是，本研究有2例(姐弟)有家庭聚集性确诊病例密切接触史(外公、外婆、爸爸)，2人均为接触确诊病例2天，无任何症状以筛查就诊，2人胸部CT结果均提示存在斑片状影(见图1、图2)，考虑支气管肺炎，不排除新冠病毒感染，其中弟弟(7岁)咽拭子多次检查均阴性，仅肛拭子检测阳性，经医学观察隔离其肛拭子19天后才转阴，而一起生活居住的同胞姐姐(13岁)，多次咽拭子、肛拭子核酸检测均阴性。且在发病隔离过程中姐弟俩均一直未出现任何症状。因患儿姐姐胸部CT有感染表现，不排除患儿姐姐亦是感染者，但目前咽、肛拭子核酸检测手段仍未能检测出病原体相关，亦可能是患儿抵抗力好，已转阴，均有待进一步探究，姐弟俩影像学检查资料见图1、图2。目前胸部CT诊断COVID-19的阳性率为76%[1]，明显高于核酸检出率，Yi Xu等[5]报道10例儿童确诊病例，早期X线拍片大部分无肺炎感染表现，后期加做胸部CT后，结果一半病例提示肺部感染，明确了CT优于X线检查。而本研究早期因为对病毒认识不够，未常规对疑似病例行胸部CT检查，所以不排除漏诊病例的可能。而单纯以咽拭子作为筛查势必会漏诊部分病例，因疾病早期感染可能在消化道，且粪便排毒时间长，最长达51天[5]，甚至病情好转出院后，肛拭子复阳，如Yi Xu[5]报道的儿童新冠病毒感染确诊患者，10例患者有8例咽拭子转阴后，肛拭子持续阳性，且首例治愈的患儿居家隔离后(出院后13天)再次出现肛拭子复阳，而咽拭子阴性。实际上美国的首例患者也是在粪便中检测出病毒核酸后被确诊[9]，而本研究唯一1例阳性者亦为肛拭子阳性，提示肛拭子阳性率总体比咽拭子更高些，同时也提醒要注意粪便等排泄物有潜在传染性的风险。

综上，应提倡以肛拭子或肛拭子联合咽拭子或血清学检测作为筛查手段，考虑到目前胸部CT阳性率明显高于核酸检测，疑似病例应加做胸部CT。另外，单纯以核酸为确诊依据，也可能会遗漏部分病例，建议有明确流行病学史或密切接触史，影像学支持，但多次核酸阴性的，应考虑增加临床诊断新冠病毒感染，予以相应的隔离措施，避免潜在的风险。

相对于成人，儿童2019-nCoV感染发病率低、病症轻及隐性感染，除与社会聚集性有关外，可能还与儿童本身生理有关：①不排除存在其不易感的生理基础：SARS在儿童中的患病率亦较成人低，考虑冠状病毒的共性，儿童可能存在细胞结构或免疫基础上的病毒相对不易感性[10]。②表达血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)的细胞数量(或功能)不足或 ACE2 受体数量(或功能)不足：北京大学基础医学院的研究团队在2020年1月通过结合ACE2分子实验认为，ACE2是新型冠状病毒感染人体细胞的途径。研究结果表明，2019-nCoV新型冠状病毒能利用ACE2的多个同源基因，在人类呼吸道细胞中有效复制[11]。ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键分子，除了在肺泡上皮细胞表达，也在食道、回肠和结肠的吸收性肠上皮细胞呈现高表达，提示消化系统是2019-nCoV感染的潜在路径[12]。儿童病例的相对少发以及轻症，是否因为表达ACE2的细胞数量(或功能)不足或ACE2受体数量(或功能)不足而导致病毒侵入途径受限，从而避免了儿童疫情的大规模爆发，这些都有待进一步研究证实。此外，除了ACE2受体，也需要考虑有无其他受体的表达。③免疫功能尚未完全成熟：正常成人的免疫功能十分强大，2019-nCoV病毒感染后可诱发激烈的免疫反应，引起难以控制的细胞因子风暴而产生严重的临床症状。儿童因免疫功能尚不成熟，病毒感染诱发的免疫应答水平低下，而没有造成严重的免疫损伤，临床症状轻微。④儿童体内是否存在保护性抗体值得研究：借鉴SARS的相关经验，儿童SARS发病率低，临床症状轻，可能与儿童体内存在保护性抗体有关。并且随着年龄增长，儿童体内SARS抗体阳性率呈下降趋势。对于2019-nCoV感染，儿童是否存在类似的现象值得深入探讨。此外，本研究61例(47.3%)找到相应病原体，亦不排除是否存在交叉免疫保护的可能性，而此次COVID-19 爆发前后，全国正经历着流感大规模的爆发，儿童乙型流感的发病率极高。乙流感染后机体产生的抗体是否存在交叉免疫保护而导致儿童2019-nCoV感染症状轻或核酸检测结果阴性，也有待进一步探讨。

综上，从目前数据分析，儿童2019-nCoV感染的发病率低，症状轻，部分隐性感染，可能与儿童本身生理相关，同时需注意可能存在部分漏诊，另外可能与目前检测手段阳性率不高，部分患者诊断困难有关；高危患儿为密切接触者，但基于儿童发病特点需注意潜在感染风险，鉴于肛拭子阳性率或高于咽拭子，应提倡以肛拭子或肛拭子联合咽拭子或血清学检测作为筛查手段，可能在一定程度上降低漏诊率。