韩 龙，刘大伟

(山东省乳山市人民医院疼痛科，山东 乳山 264500)

癌症患者常合并神经病理性疼痛(Neumpathic Pain，NP)，尤其晚期癌症患者伴NP风险更高[1]。癌症患者一旦发生癌性NP，不仅影响正常生活及睡眠，还降低生活质量，不利于预后。阿片类药物作为治疗癌性NP患者的重要手段，通过与机体内相应部位的阿片受体结合发挥镇痛效果，因具有效果确切、用药方便等优势近年被广泛使用[2]。但阿片药物长期应用过程中不仅会引起恶心、呕吐等不良反应，还可出现特殊的药理机制，即阿片耐受[3]。阿片耐受指数(Opioid Tolerance Index，OTI)是可量化描述阿片药物耐受程度的指标，能够直观显示阿片药物剂量增加速度[4]。据报道，癌症患者疼痛程度在病程中随着时间延长逐渐加重，单用阿片药物治疗时，耐受程度显著升高，阿片类药物增加速度较快，给患者及家庭带来一定负担[5]。寻求可评估癌性NP患者OTI的指标十分必要。前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)是常见的疼痛炎性介质，对反映机体疼痛感知程度具有重要价值，研究显示，PGE2在疼痛患者血液中呈高表达状态，与疼痛程度有关[6]。神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)是体内重要的神经递质，在多种疼痛中发挥重要作用，据报道，NPY在NP中表达显著升高[7]。推测血清PGE2、NPY水平在癌性NP患者中表达异常，与OTI有关，但目前关于血清PGE2、NPY水平与OTI关系鲜见报道，本研究主要观察PGE2、NPY在癌性NP患者中表达情况，并分析二者与癌性NP患者OTI的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018-01～2020-09乳山市人民医院疼痛科收治的85例癌性NP患者为研究对象，本研究的实施经过医院医学伦理委员会审核批准，且患者、家属对本次研究知情，签订知情同意书。85例患者中男48例，女37例；年龄41～70岁，平均(57.36±3.25)岁；疼痛以针刺样疼痛者41例、烧灼样疼痛24例、刀割样疼痛10例、撕裂样疼痛或其他10例；其中头面颈部疼痛9例、胸部或腹部疼痛37例、下肢疼痛20例、其他19例。

1.2 纳入标准及排除标准

1.2.1 纳入标准：①癌性NP符合《癌症疼痛诊疗规范(2011年版)》[8]中诊断标准，经肌电图、影像学检查、穿刺性皮肤活检等检查确诊；②患者均参照诊疗规范接受规范化癌痛治疗，单用阿片药物治疗，治疗周期91d；③Douleur神经病理性疼痛4量表(Douleur Neuropathique 4 questions，DN4)[9]>4分；④患者入院时均为中、重度疼痛患者，视觉模拟评分法(visual Analogue Scale，VAS)[10]≥4分；⑤患者精神正常，神志清醒，可正确沟通表达者；⑥患者依从性好，能够配合完成本次研究；⑦患者根据要求定期至院随访，随访时间及预计生存期>3个月。

1.2.2 排除标准：①合并肝衰竭、肾衰竭等功能不全者；②使用阿片药物治疗过程中出现严重不良反应，无法继续用药者；③研究期间应用其他镇痛药物治疗者；④治疗期间接受放疗或化疗者；⑤年龄<18周岁患者；⑥有酒精成瘾或药物滥用史者；⑦合并糖尿病者；⑧期间因各种原因未完成周期治疗，中途退出研究者。

1.3 方法

1.3.1 癌性NP患者疼痛程度评估方法：于患者入院时、治疗30d、60d、91d时，采用VAS量表评估NP患者疼痛程度，该量表总分0～10分，分数越高，疼痛程度越重，其中1～3分为轻度疼痛；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛；并根据治疗91d时VAS评分分组，评估为轻度疼痛者纳入轻度组；中度疼痛者纳入中度组；重度疼痛者纳入重度组。

1.3.2 OTI评估方法：阿片药物治疗方式、周期及OTI计算等均参照薛钧等[11]文献，疗程开始前对患者进行疼痛程度评估，治疗过程中根据疼痛情况增加阿片类药物剂量，其中疼痛评分1～3分，考虑增量25%；疼痛评分4～6分，考虑增量25%～50%；疼痛评分7～10分，考虑增量50%～100%，患者从治疗开始至结束均按常规方法单用阿片类药物，治疗周期91d，记录药物阿片类药物每日用量，计算OTI=lg[阿片总剂量(终末剂量-初始剂量)/用药天数]。

1.3.3 血清PGE2、NPY水平检测方法：于入院时、治疗30d、60d、91d时，采集患者清晨空腹外周静脉血4～5mL，以3000r/min速率离心10min(型号：TGL-16M，厂家：常州普天仪器制造有限公司)，离心半径10cm，取血清，置于-70℃环境下保存待检；采用酶联免疫吸附法测定血清PGE2、NPY水平，试剂盒均由南京博奥生物有限公司提供，操作严格遵照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 85例癌性NP患者不同时点疼痛程度比较

85例癌性NP患者经评估，入院时、治疗30d、60d、91d的VAS评分的中位数分别为5.00分、6.00分、6.00分、7.00分；采用Friedman检验，治疗30d、60d、91d，患者VAS评分均较入院时升高，治疗60d、91d的VAS评分均较治疗30d升高，且治疗91d的VAS评分较治疗60d升高，差异有统计学意义(χ2=167.093，P<0.05)。

2.2 治疗91d时癌性NP患者疼痛分组情况

治疗91d时，85例癌性NP患者经评估发现，无轻度疼痛患者，中度疼痛(中度组)患者55例，占64.71%(55/85)；重度疼痛(重度组)患者30例，占35.29%(30/85)。

2.3 中度组、重度组患者不同时点血清PGE2、NPY水平比较

各时点指标PGE2、NPY的主效应差异有统计学意义(P<0.05)；不考虑测量时间，两组间PGE2、NPY的主效应差异有统计学意义(P<0.05)；PGE2、NPY的时点间与组间存在交互作用(P<0.05)，随着时间延长，两组PGE2、NPY水平逐渐升高，但重度组各时点PGE2、NPY水平高于中度组(P<0.05)。见表1。

表1 中度组、重度组患者不同时点血清PGE2、NPY水平比较

2.4 不同时点血清PGE2、NPY水平与癌性NP患者疼痛程度关系

经Kendall's tau-b相关系数检验发现，癌性NP患者疼痛程度与不同时点血清PGE2、NPY水平均呈正相关(r>0，P<0.05)，且在入院时相关系数r最大。见表2。

表2 不同时点血清PGE2、NPY水平与癌性NP患者疼痛程度关系

2.5 两组患者OTI情况比较

55例中度组患者OTI平均为(3.52±0.93)；30例重度组患者OTI平均为(4.31±1.02)。

2.6 不同时点血清PGE2、NPY水平与患者OTI关系分析

经一般线性双变量Pearson直线相关分析检验发现，不同时点血清PGE2、NPY水平与患者OTI呈正相关(r>0，P<0.05)，且在入院时相关系数r最大。见表3。

表3 不同时点血清PGE2、NPY水平与患者OTI关系分析

3 讨论

晚期癌症中大部分患者会存在NP症状，患者常出现自发性疼痛、痛觉过敏等情况，镇痛治疗较为困难[12]。近年阿片类药物在癌性NP患者镇痛治疗中发挥重要作用，但随着该药物广泛应用发现，随着阿片药物累积剂量、给药次数增加及持续用药时间的延长，需持续增加药物剂量方可达到同等镇痛效果[13]。阿片耐受个体差异较大，剂量增加越快，有效剂量越大，耐受程度越显著[14]。早期评估癌性NP患者阿片耐受情况是近年研究重点。

据报道，癌痛程度随着病程延长呈逐渐加重趋势[15]。本研究发现，治疗30d、60d、91d，患者VAS评分均较入院时有所升高，且随着时间延长，VAS评分逐渐升高，治疗91d时升高最为显著，说明癌性NP患者经阿片类药物治疗，尽管部分患者疼痛程度减轻，但患者整体疼痛程度随着病程延长逐渐加重，这也与上述研究结论相似。分析原因可能为，癌性NP患者随着病程延长，多处转移灶发生侵袭，在机械作用及肿瘤坏死因子等作用下，外周神经干受损加重，疼痛明显[16]。此外，随着阿片类药物治疗时间延长，癌痛患者易发生痛觉过敏，表现为无疾病进展下药物疗效降低，出现与治疗前不一致的疼痛，甚至疼痛范围较治疗前更弥散，表现为全身弥漫性疼痛，疼痛程度增加[17]。

阿片类药物长期使用过程中，不仅会发生痛觉过敏，阿片耐受也是临床常见难题，其发生机制尚未阐明，可能与个体基因型差异、阿片相关性痛觉敏化等有关。阿片耐受与痛觉过敏不同，其是随着药物使用时间延长，药物镇痛效果降低。研究显示，癌症患者疼痛程度随着病程延长不断加重，阿片增加速度较快，耐受程度明显升高，有时需几百甚至数千毫克吗啡才能起到镇痛效果，多数患者因未得到足量阿片药物使得疼痛加重，无法缓解[18]。可见，癌性NP患者疼痛程度与OTI存在一定联系。本研究主要观察血清PGE2、NPY水平与患者OTI的关系。

PEGA是临床常见的疼痛炎性介质，对神经末梢敏感度具有一定影响，对反映机体疼痛程度具有重要作用。据报道，血清PGE2在炎症性疼痛及NP中发挥重要作用，PGE2可通过诱导脑源性神经营养因子表达，进而参与疼痛发生及发展[19]。NPY是体内广泛分布的神经递质，在多种疼痛中发挥一定作用，NPY参与炎性疼痛发展，在NP中表达显著升高[20]。推测血清PGE2、NPY可能与癌性NP疼痛程度有关。本研究结果显示，随着时间延长，中度组、重度组患者PGE2、NPY水平逐渐升高，但重度组各时点PGE2、NPY水平高于中度组，又经相关性检验发现，癌性NP患者疼痛程度与不同时点血清PGE2、NPY水平均呈正相关，说明血清PGE2、NPY水平与癌性NP疼痛程度有关。分析原因可能为，癌痛程度随着病程延长不断加重，进而引起中枢神经系统PGE2、NPY合成及分泌，此外，PGEA分泌后，进一步诱导炎症信号通路的激活，加剧炎症反应，进而加重疼痛程度[21]。但目前关于PGE2、NPY与NP关系具体机制尚未阐明。OTI是描述癌痛患者应用阿片类药物镇痛过程中阿片耐受程度较为准确的量化指标[22]。本研究通过观察血清PGE2、NPY水平与OTI关系发现，不同时点血清PGE2、NPY水平与患者OTI呈正相关，且在入院时相关系数r最大，说明血清PGE2、NPY水平与癌性NP患者OTI存在一定联系，入院时检测患者血清PGE2、NPY水平可能对评估癌性NP患者OTI具有一定意义。出现这一结果的原因可能与血清PGE2、NPY水平通过炎症反应加重癌性NP患者疼痛程度，患者疼痛程度加重后，阿片增加速度较快，耐受程度升高，进而OTI值增大有关，但目前关于血清PGE2、NPY水平与NP患者PTI的关系鲜见报道，具体作用机制尚未阐明，具体结论仍待证实。综上所述，血清PGE2、NPY在癌性NP患者中表达显著升高，二者过表达与OTI存在一定联系，未来可考虑检测患者入院时血清PGE2、NPY水平，可能对评估癌性NP患者OTI具有一定意义，为癌性NP患者镇痛方案的调整提供指导作用。