郑小勤，徐 辉，李 丽，靳 华，汪晓军，勾春燕

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性、非化脓性胆管炎性疾病，又称为原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，好发于女性，主要临床表现为乏力和皮肤瘙痒，病情呈持续性进展，最终可发展至失代偿期肝硬化，严重影响生活质量[1]。目前，PBC的发病机制仍不完全明确，可能为遗传、环境、免疫等多种因素共同作用所致[2]。随着近年来PBC的发病率逐年上升[3]，越来越多的家族聚集发病现象在PBC患者中被观察到[4]。文献研究表明，西方PBC每年患病率约为39.2/10万[3]，而PBC家族成员的发病风险则明显增加，其患病率约为4%～6%[1]，由此显示出遗传易感性在PBC发病中的重要性。但由于PBC起病隐匿，缺乏早期特征性表现，早期不易诊断。多数患者于出现明显临床症状伴血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高或其他肝脏生化学指标明显异常，甚至出现严重的肝硬化后方得以确诊，从而错过早期诊断和治疗的关键时期。因此，有必要进一步观察分析PBC家族聚集病例的特点，以提高临床医生的认识，使患者获得更好的诊治效果。现就我院收治的家族聚集性PBC患者的病历资料进行分析总结，并报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2010年1月～2020年12月期间于北京佑安医院中西医结合中心接受门诊和住院治疗的PBC患者(先证者)，通过对其亲属进行筛查而发现家族中其他PBC患者(后证者)，进一步随访其病情变化。诊断符合2015年中华医学会发布的PBC诊断和治疗共识[1]：①ALP等反映胆汁淤积的生化学指标升高；②血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibodies， AMA)或AMA-M2阳性；③对血清AMA/AMA-M2阴性者，经肝组织病理学检查符合PBC。

1.2 资料收集 采集患者人口学资料、临床症状、辅助检查结果、治疗、临床转归等相关资料。其中，血生化检查指标包括ALT、AST、TBIL、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferas，GGT)、ALP和血WBC、HGB、PLT；免疫学指标包括AMA、AMA-M2；影像学指标包括腹部超声、腹部CT、电子胃镜检查；病理学检查为肝穿刺组织病理学检查。

2 结果

2.1 一般资料 本组纳入17例患者，女性12例，男性5例，平均年龄为(54.35±11.94)岁；临床表现为乏力11例(64.7%)，皮肤瘙痒8例(47.1%)，黄疸7例(41.2%)，消化道出血3例(17.6%)，无明显自觉症状5例(29.4%)；本组以失代偿期肝硬化最多见，为9例(52.9%)，其次为症状期4例(23.5%)、无症状期3例(17.6%)，而临床前期最少见，仅1例(5.9%)。

2.2 先证组与后证组一般情况比较 本组17例患者分别来自9个不同的家族，包括9例先证者和8例后证者，两组中男性患者所占的比例分别为33.3%和25.0%(P>0.05)；1例男性先证者的女儿血清ALP和GGT升高，但血清AMA和AMA/M2均阴性，因拒绝肝穿刺检查，故未纳入本研究；先证与后证者均为一级亲属，本研究未观察到二级亲属(表1)；在确诊PBC时，先证组较后证组年龄更大、病情更重；在年龄方面，先证组年龄为44～81岁，平均年龄为(57.75±10.38)岁，而后证组年龄为37～56岁，平均年龄为(47.63±7.19岁)；在诊断方面，先证组包括1例(11.1%)无症状期、1例(11.1)症状期和7例(77.8%)失代偿期PBC，后证组包括1例(12.5%)临床前期、2例(25%)无症状期、3例(37.5%)症状期和2例(25%)失代偿期PBC(表2)。

表1 8例先证者与后证者亲属关系占比(%)情况

表2 两组诊断(%)比较

2.3 血生化、血液学和免疫学检查 在本组17例PBC患者中，血清ALP和GGT明显升高13例(76.4%)，ALT和AST升高9例(52.9%)，TBIL升高9例(52.9%)；HGB 及WBC和PLT计数多为正常或轻度降低(表3)；血清AMA和/或AMA-M2阳性15例(88.2%)。

表3 17例PBC患者实验室检查结果

2.4 影像学检查表现 17例患者均接受腹部超声或CT检查，未见胆管异常，其中腹水8例(47.1%)，包括大量腹水5例(29.4%)，中等量腹水1例(5.9%)和少量腹水2例(11.8%)(图1)。此外，在接受电子胃镜检查的16例患者中，9例(56.3%)存在食管静脉曲张，且均为重度(图2)。

图1 PBC患者腹部增强CT表现 肝脏表面呈结节状改变，各叶比例失调，脾脏增大，肝脾周围可见水样低密度带。门静脉期肝实质强化明显不均匀，未见胆管扩张

图2 电子胃镜表现 食管全程可见蓝色、串珠状静脉曲张，最大直径约为0.8cm，红色征阳性

2.5 肝组织学表现 2例患者(姐弟关系)接受了肝穿刺检查，病理学检查显示肝组织病变符合PBC 2～3期(图3)，其弟为后证者，肝组织检查提示符合PBC表现。

图3 肝组织病理学表现 汇管区轻度扩大，单个核细胞浸润，轻度界面炎，未见小动脉伴行的小胆管(HE，100×)

2.6 治疗与随访 除1例临床前期外，其余16例均于确诊后给予熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)13～15 mg·kg-1d-1治疗。对所有患者进行随访1～10年，平均随访5.1年。期间有3例(包括1对双胞胎姐妹)死于肝衰竭，其中先证者2例，后证者1例。1例因食管胃底静脉曲张破裂出血行TIPS治疗，术后继续口服UDCA，病情稳定。

3 讨论

不同的自身免疫性疾病，可能具有不同的家族发病特点[4，5]。据文献报道，PBC以母女关系发病最为常见[6]，且这种母女易感的特点可能会延续多代[7]。其次，姐妹关系在PBC中也较为常见[8]。目前，关于PBC女性患者的女儿、母亲和姐妹的患病风险较其他亲属高的机制仍不完全清楚，但多数学者认为可能与X连锁基因相关[9]。此外，PBC患者中也存在父女或姐弟关系，但母子或父子关系的PBC病例却鲜有报道[10]。目前认为，Y染色体丢失可能与PBC男性患者发病相关[11]。本研究发现，PBC的家族聚集现象在姐妹和姐弟关系中最为常见，母女和父女关系也可观察到，但相对少见。这一结论与文献报道并不完全一致，可能与本研究所纳入的个体数量相对较少有关。有趣的是，据文献报道，与异卵双生相比，同卵双生患PBC的风险更高，以女性更为显著，且其发病年龄大多相似[12]。本研究也观察到一对双胞胎姐妹病例，她们同期确诊且均为失代偿期PBC，后均因肝衰竭而死亡，但她们是否为同卵双生并不明确。虽然这与本研究所观察到的后证者病情大多轻于先证者的现象并不一致，但却更加提示遗传因素在PBC的发病和进展过程中可能发挥着非常重要的作用。

PBC作为一种女性易感性疾病，男性的患病率曾被认为显著低于女性，女性：男性比率甚至可达10:1[13，14]。但随着目前对PBC认识的加深，有学者提出这种明显的性别差异可能是由于男性PBC的真实患病率被低估所致[9]。随着对PBC男性患者的关注逐渐增加，目前认为PBC的女性：男性患者比率约为2.3∶1或更低[15]。本研究发现，PBC患者女：男比率为2.4∶1，与新近文献报道相符[16]。本研究共纳入3例男性先证者，他们与后证者的关系分别为姐弟和父女关系，在先证者中占比约为33.3%，明显高于文献报道的比例。

值得注意的是，文献显示确诊年龄>45岁、存在临床症状、生化学指标明显异常、进展至肝硬化等均为UDCA应答差、预后不良的危险因子[17]，提示早期发现和早期治疗PBC获益更大。首先，本研究中先证者主要为年龄更大的晚期PBC患者，早中期PBC患者所占比例较少，而后证者则恰恰相反；其次，本研究有5例患者确诊时并无明显不适，其中4例为后证者，均通过对先证者的亲属进行筛查的方式确诊。此外，通过对PBC家族成员进行筛查，本研究还发现1例先证者的女儿存在胆汁淤积的生化学改变，虽因自身抗体阴性和其拒绝肝穿刺最终未能确诊PBC，但已进入后期的规律随访中。由此可见，对PBC先证者的家族成员进行早期筛查至关重要。而早期UDCA治疗对PBC患者至关重要[18]。UDCA可以有效延缓早期PBC患者进展至严重肝纤维化或肝硬化阶段，使其生存期延长至与健康对照组相似，但应用UDCA治疗的晚期PBC患者则无法达到这一疗效[19, 20]。本研究中，先证者与后证者均接受UDCA治疗，但先证者的预后更差、死亡人数更多，提示早期治疗的重要性。因此，临床医生需重视对PBC先证者的家族成员进行早期筛查，不但有助于发现该家族中其他的早期PBC患者，还可早期启动UDCA治疗而最终改善患者预后。这种获益对于无明显临床症状的隐匿PBC患者可能更加显著。