任 慧，张 红，崔小敏，胡 静，李 宁，曲 彤，陈志永

（陕西省中医药研究院，陕西 西安 710003）

朱砂七是著名的“太白七药”之一，是秦岭和大巴山重要的地方药材品种，2015 年版《陕西省药材标准》[1]和2010 年版《四川省中药材标准》[2]均收录朱砂七是蓼科植物毛脉蓼Polygonum ciliinerve（Nakai）Ohwi 的干燥块根。毛脉蓼为多年蔓生草本植物，其根块肥大，断面黄红色，色似朱砂，故名朱砂七[2-3]；其别名有朱砂莲、红药子[4]、猴血七、血三七[5]、雄黄连、康莲[2]、红药、赤药、黄药子、荞馒头、散血蛋、鸡血莲、点血、血苕[6]。朱砂七始载于北宋苏颂主持编撰的 《本草图经》[7]，多生长在草滩、山坡等环境[8]，主产于陕西、甘肃、河南等地[4]。其味苦、微涩，性平，归胃、脾、肝、肾、大肠经，具有治疗健脾益胃、收敛固涩、止血、止带、止泻、止痢之功，临床用于治疗胃脘痛、腹泻、崩漏、吐血、便血、衄血、月经不调、咽喉肿痛、风湿痹痛等症，外用跌打损伤、外伤出血[1]。朱砂七有时炮制使用，其炮制方法有醋炙、黑豆煮、碱水制、盐水制[3,9]。现代研究表明，朱砂七含有蒽醌、茋类、黄酮、萘苷、生物碱、有机酸及酯类等多种化学成分[10-11]，具有抑菌、抗病毒、镇痛抗炎、抗肿瘤等丰富的药理活性[6,12-13]。鉴于朱砂七具有较高的经济价值和临床价值，对朱砂七的化学成分和药理作用进行系统的总结，以期为朱砂七的深入研究和综合开发利用提供参考。

1 化学成分

据文献报道，目前已从朱砂七中分离分析共鉴定32 个化合物，包括蒽醌类11 个（1-11）、茋类5 个（12-16）、黄酮类2 个（17-18）、萘苷类2 个（19-20）、生物碱类1 个（21）、有机酸及酯类5 个（22-26）及其它类成分6 个（27-32），具体化合物及结构见表1、图1。

图1 朱砂七中的化学成分Fig.1 Chemical constituents of Polygoni Ciliinerve Radix

表1 朱砂七中的化学成分Tab.1 Chemical constituents of Polygoni Ciliinerve Radix

1.1 蒽醌类

蒽醌类成分是蓼科植物中研究较多，结构特征明显的一类成分，常具有抑菌、抗病毒、抗炎等药理作用[14]。目前发现的朱砂七中蒽醌类成分有游离型和结合型两种形式，母核全部为大黄素型蒽醌，其结构特点是羟基分布于两侧的苯环上，是朱砂七常用的质量控制的成分类型。目前，文献报道从朱砂七中分离分析鉴定的蒽醌类化合物共11 个，分别为大黄素（1）、大黄素甲醚（2）、大黄酚（3）、大黄酸（4）、芦荟大黄素（5）、6-羟基芦荟大黄素（6）、大黄素-8-β-D-葡萄糖苷（7）、大黄素甲醚-8-β-D-葡萄糖苷（8）、Emodin-8-β-D-（2''-O-coumarate)glucoside（9）、Emodin-8-β-D-（6'-O-acetyl)glucoside（10）、Physicon-8-β-D-（6'-O-acetyl)glucoside（11）[10,15-16]。

1.2 茋类

茋类化合物一般具有二苯乙烯母核，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等丰富的药理作用[17]。茋类成分是朱砂七中另一类结构特征明显的化学成分，且可能是朱砂七中的另一类主要的有效成分，可将其用于朱砂七的质量控制。目前从朱砂七中分离鉴定的茋类化合物有5 个，分别为白藜芦醇（12）、白藜芦醇苷（虎杖苷，13）、白藜芦醇-3-O-β-D-（2''-O-肉桂酰）葡萄糖苷（14）、白藜芦醇-3-O-β-D-（2''-O-对香豆酰）葡萄糖苷（15）、白藜芦醇-3-O-β-D-（2''-O-没食子酰）葡萄糖苷（16）[10,18]。

1.3 黄酮类

朱砂七中发现的黄酮类化合物均为黄酮醇类成分，这类成分结构特点是B 环连接在母核的2-位，同时3-位连有羟基。曹晓晖[11,19]从朱砂七中分离得到2 个黄酮类成分，分别为山柰苷（17）、Annulatin 3'-O-β-D-xyloside（18）。

1.4 萘苷类

戚欢阳等[10]从朱砂七中分离鉴定了2 个萘苷类成分，分别为决明酮-8-O-β-D-葡萄糖苷（19）、6-Hydroxymusizm-8-O-β-D-glucopyranoside（20）。

1.5 生物碱类

目前朱砂七中发现的生物碱成分有Pyrrolezanthine-6-monobutyl-ether（21）[11,19]。

1.6 有机酸及酯类

文献报道从朱砂七中分离鉴定的有机酸及酯类成分有5 个，分别为没食子酸（22）、Piscidic acid（23）、Methyl 2-（4-hydroxybenzyl）tartrate（24）、Monobutyl 2-（4-hydroxybenzyl）tartrate（25）、琥珀酸（26）[11,19]。

1.7 其它类

目前朱砂七中还分离得到1 个单糖为α-D-葡萄糖（27），1 个脂肪糖苷类成分为正丁基-β-D-吡喃果糖苷（28），1 个双糖为桦褐孔菌二糖（29），1 个多元醇为赤藓醇（30），以及2 个甾醇类成分分别为β-谷甾醇（31）、胡萝卜苷（32）[11,19]。

2 现代药理学研究

现代药理学研究表明朱砂七具有抑菌、抗病毒、镇痛、抗炎、抗肿瘤、调节免疫、降糖、抗氧化和抑制色素沉积等多方面药理作用。

2.1 抑菌作用

朱砂七提取物具有广谱抑菌活性，其优异的抑菌活性吸引了众多学者关注，然而目前大多数此类相关研究缺乏阳性对照。朱砂七水煎液在体外对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌大肠杆菌均具有明显的抑菌作用，最低抑菌浓度（MIC）分别为0.016 g/mL 和0.032 g/mL[12]。戚欢阳等[10]研究发现朱砂七80%乙醇提取物和乙酸乙酯部位对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和革兰氏阴性菌大肠杆菌、伤寒杆菌、肺炎克雷伯氏菌、绿脓杆菌、产气杆菌、嗜麦芽假单胞菌、枸橼酸杆菌、洋葱假单胞菌10 种测试菌株均具有较好的抑制活性，并从乙酸乙酯有效部位中分离得到的大黄素、大黄素-8-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-β-D-葡萄糖苷、白藜芦醇、白藜芦醇苷对测试菌株均具有较好的抑制活性。张为民[6]也进一步证实朱砂七95%乙醇提取物及其氯仿萃取部位、乙酸乙酯萃取部位对大肠埃希菌、沙门氏菌、猪链球菌、巴氏杆菌、无乳链球菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、蜡样芽胞杆菌9 种测试菌株均具有较强的抑菌作用。曹晓晖[11]对分离得到的14 个化合物进行抗菌活性的测试中，发现黄酮类化合物山柰苷、Annulatin 3'-O-β-D-xyloside 和生物碱类化合物Pyrrolezanthine-6-monobutyl-ether 具有广谱抑菌作用，其中，Annulatin 3'-O-β-D-xyloside 对乳酸链球菌和Pyrrolezanthine-6-monobutyl-ether 对油菜菌核病菌均体现出较强的抑制效果，MIC 均为31.3 μg/mL。朱砂七粗多糖在体外对沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的MIC 分别为3.125 mg/mL、6.25 mg/mL、12.5 mg/mL，最低杀菌浓度（MBC）分别为12.5 mg/mL、25.0 mg/mL、50 mg/mL；而对大肠埃希菌、无乳链球菌和深红沙雷氏菌没有抑制作用[20]。CAO L 等[21]首次采用金黄色葡萄球菌致C57BL/6 小鼠肺炎模型，发现朱砂七根茎30%乙醇提取物可剂量依赖性地降低金黄色葡萄球菌感染小鼠的体重减轻和死亡率，也可以改善小鼠肺组织的完整性和细菌感染，还发现朱砂七提取物可调节感染小鼠的免疫反应。朱砂七水提物不仅在体外对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA）具有较强的抑制作用，可以减少MRSA 对大鼠肺AT-II 细胞的侵入，降低MRSA 感染AT-II 细胞的吸附作用[8]，还可以减少MRSA 感染的肺炎小鼠的死亡数，改善模型小鼠肺组织炎症细胞的浸润和聚集[22]，细胞实验和动物实验均表明该作用可能与其调控TLRs/NODs 模式识别受体及其下游炎性因子TNF-α、IL-6 相关，该作用可能通过MAPK 和NF-κB 信号通路起作用[8,22]。

2.2 抗病毒作用

《中药大辞典》记载朱砂七水浸液对多种呼吸道及肠道病毒有广谱抗病毒作用[6]。朱砂七总蒽醌浓度为2 ～ 4 mg/mL 时在体外对流感病毒PR8 株有直接灭活作用，且对以流感病毒PR8 株在鸡胚内的增殖有抑制作用，而大黄素浓度为2 ～ 4 mg/mL 时仅在体外对流感病毒PR8 株有直接灭活作用，对流感病毒PR8 株在鸡胚内的增殖无抑制作用[23]。朱砂七总蒽醌对流感病毒A 在狗肾传代细胞（MDCK）的增殖也有一定的抑制作用[24]。朱砂七粗提物和总蒽醌具有明显的保护宿主细胞非洲绿猴肾细胞（Vero）抵抗单纯疱疹病毒I 型（HSV-I）[25]和II 型（HSV-II）[26]病毒复制的作用，但无预防和直接杀灭作用，朱砂七粗提物抑制HSV-I、HSV-II 病毒复制IC50分别为0.031 5 mg/mL、0.100 8 mg/mL，治疗指数（TI）分别为19.84、6.2，总蒽醌抑制HSV-I、HSV-II 病毒复制IC50为0.004 7 mg/mL、0.006 7 mg/mL，TI 分别为16.62、11.66。朱砂七乙酸乙酯提取物可抑制猪传染性胃肠炎病毒（TGEV）在猪ST 细胞内的增殖，对TGEV 感染的细胞具有一定的吸附保护作用[6]；朱砂七粗多糖对TGEV 在猪ST 细胞上增殖也有一定的抑制作用，其中以先加药后接毒给药方式的预防作用效果最佳[27]。朱砂七乙酸乙酯部位对鸡新城疫病毒（NDV）在鸡胚成纤维细胞（CEF）上增殖具有显著的抑制作用[6]。

2.3 镇痛抗炎作用

朱砂七镇痛抗炎活性的研究主要是关于整体动物的镇痛抗炎药理作用评价，对于作用信号通路等机制研究几乎没有涉及。朱砂七水煎液[12]和总蒽醌[28]可减少醋酸诱导的小鼠扭体反应的次数，具有一定的镇痛作用。朱砂七提取液及总蒽醌还对醋酸引起的小鼠毛细血管通透性增加有较强的抑制作用[28-30]。朱砂七水煎液及其蒽醌对二甲苯或巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀[12,29]、鸡蛋清诱导的小鼠足跖肿胀[30]和角叉菜胶所致的大鼠足跖炎症[28]均具有明显的抑制作用。朱砂七水煎液及其蒽醌可降低小鼠腹腔毛细血管通透性，减少炎症渗出物的产生，并可抑制小鼠血中白细胞总数的升高[28,30]。朱砂七提取物对大鼠应激性溃疡还有一定的抑制作用[29]。研究还表明，大黄素[31]、虎杖苷[32]、大黄素甲醚[33]等成分具有多种抗炎作用，例如：虎杖苷可改善结肠炎模型小鼠的炎症反应，是通过核转录因子-κB p65（NF-κB p65）和蛋白激酶B（Akt）/核因子E2 相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶-1（HO-1）/醌氧化还原酶1（NQO1）信号通路起作用的[34]；大黄素可通过抑制NF-κB 和Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路改善大鼠骨关节炎的进展[35]。

2.4 抗肿瘤作用

朱砂七总蒽醌具有抑制S180、H22小鼠肿瘤的作用，抑制率在40%以上；也能明显延长艾氏腹水瘤（EAC）小鼠的生存时间，各剂量组呈现出量效关系，生命延长率在50%以上[13,36]。进一步研究表明，朱砂七总蒽醌具有抑制H22肝癌小鼠瘤组织生长的作用，这可能和它降低血清碱性磷酸酶（AKP）、乳酸脱氢酶（LDH）活性、突变型p53 mRNA 和蛋白的表达，影响肿瘤细胞的糖代谢相关[37]；也可能与它增加CD4+、CD4+/CD8+比值，增加超氧化歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平，降低丙二醛（MDA）、LDH 水平，增强小鼠的免疫功能和抗氧化能力相关[38]。朱砂七总蒽醌对S180荷瘤小鼠的抑瘤作用可能是通过下调S180荷瘤小鼠c-myc mRNA、Bcl-2 mRNA、p53 mRNA 转录，Bcl-2 蛋白的表达[39-40]，降低荷瘤小鼠LDH 活性和MDA 含量，提高荷瘤小鼠血清SOD、GSH-Px 活性[41]来实现的。

虽然目前关于朱砂七体内抗肿瘤活性进行了较为深入的研究，但是大多实验设计中阳性药物和受试药物的给药方式不同，基本都是以环磷酰胺腹腔注射给药作为阳性对照，而受试药物是灌胃方式给药。在抗肿瘤细胞实验的研究中，则是缺少抗肿瘤阳性对照药物。朱砂七总蒽醌能抑制人肝癌SMMC-7721 细胞的增殖，诱导细胞调亡可能是其发挥抗肿瘤作用的机制之一[42]。朱砂七总蒽醌在体外能有效抑制HL-60 肿瘤细胞增殖，IC50为3.2 mg/mL，将细胞阻滞于G2/M 期，诱导凋亡作用呈时间及浓度依赖性，能够诱发肿瘤细胞产生凋亡小体、DNA ladder 和细胞凋亡峰[36，43-44]。朱砂七粗多糖浓度在277.78 μg/mL 时，对人肝癌细胞HepG2 的抑制率达到了42.6%[45]。

2.5 调节免疫作用

毛脉蓼水煎液可增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，具有增强机体非特异性免疫机能的作用[12]。朱砂七粗多糖能使环磷酰胺诱导的免疫功能低下，小鼠心、肝、肾各脏器的总抗氧化能力（T-AOC）、过氧化氢酶（CAT）、SOD、GSH-Px 水平明显提高，MDA含量明显降低，肝、脾、胸腺指数明显增加[46-47]，也可以改善环磷酰胺所致的脾脏和胸腺组织发育的损伤[20]。朱砂七粗多糖可增强正常小鼠及环磷酰胺致免疫抑制模型小鼠的腹腔巨噬细胞的吞噬功能，还可一定程度提高环磷酰胺模型组小鼠外周血CD3+、CD4+细胞百分率和CD4+/CD8+的比值，对环磷酰胺所致免疫抑制模型外周血T 淋巴细胞亚群紊乱有一定的恢复作用[20]。朱砂七粗多糖可促进鸡胸腺、脾脏和法氏囊的发育，能明显提高鸡血清Ig G 抗体水平及溶菌酶含量，促进鸡外周血淋巴细胞的增殖[27]。

2.6 降糖作用

朱砂七鞣质和朱砂七粗多糖对α-葡萄糖苷酶均具有显著的抑制作用，IC50值分别为1.6 μg/mL 和1.3 μg/mL，朱砂七鞣质和朱砂七粗多糖对α-葡萄糖苷酶的抑制机理分别属于非竞争性抑制类型和综合性抑制类型[48]。

2.7 抗氧化作用和抑制色素沉积作用

朱砂七粗多糖浓度在8.48 mg/mL 时，对羟基自由基（·OH）、超氧阴离子自由基（·O2-）和DPPH·的清除率分别为52.3%、54.7%和38.3%，对脂质过氧化的抑制率达到了62.0%[45]。研究还发现，从朱砂七中分离得到的Emodin-8-β-D-（2''-O-coumarate）glucoside 对DPPH·具有较强的清除作用，IC50为8.5 μmol/L[15]；没食子酸、山柰苷和Annulatin 3'-O-β-Dxyloside 均具有良好的清除DPPH·活性，其中，没食子酸的抗氧化活性甚至优于阳性对照维生素C[11]。朱砂七蒽醌具有酪氨酸酶抑制活性，IC50值为0.24 mg/mL，浓度为0.75 mg/mL时抑制率达到91.8%，且该抑制作用属于可逆过程[49]。

3 质量标准研究

张秀琴等[50]依据蒽醌类化合物在适当的电解液中可在滴汞电极上还原，能用极谱法进行测定这一原理，研究了大黄素在LiCl-NH4OH 电解液中的脉冲极谱行为，建立了大黄素的极谱测定方法，并将其应用于朱砂七中蒽醌类成分的测定。此外，比色法也可以测定总蒽醌的含量，该方法是以1,8-二羟基蒽醌为对照品，用0.8%醋酸镁甲醇溶液显色，在510 nm波长下可以测定蒽醌类成分的含量，研究发现朱砂七中蒽醌类成分的含量以结合型蒽醌为主[51-52]。建立了朱砂七以虎杖苷（白藜芦醇苷）[53]、大黄素和大黄素甲醚[1-2]为对照的薄层鉴别方法，并借助HPLC 建立了朱砂七中大黄素[1,53]、虎杖苷[54]的含量测定方法。随着技术的发展，朱砂七中多种活性成分的含量得以同时测定，待测成分也主要集中在蒽醌类成分和茋类成分。例如，WU Y 等[16]建立了同时测定朱砂七中大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚、芦荟大黄素和白藜芦醇6 种成分含量的HPLC 方法；戚欢阳等[18]建立了同时测定朱砂七中白藜芦醇苷、白藜芦醇-3-O-β-D-(2''-O-没食子酰)葡萄糖苷、白藜芦醇、大黄素-8-β-D-葡萄糖苷、白藜芦醇-3-O-β-D-(2''-O-对香豆酰)葡萄糖苷和大黄素6 种成分含量的HPLC 方法；任慧等[55]也建立了朱砂七中虎杖苷、白藜芦醇、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素和大黄素甲醚5 种成分的含量测定方法，为朱砂七质量标准提升提供科学依据。

朱砂七作为地方药材品种，仅被载入2010 年版《四川省中药材标准》[2]和2015 年版《陕西省药材标准》[1]，二者均制定了以大黄素、大黄素甲醚为对照品的薄层鉴别方法，仅2015 年版《陕西省药材标准》对其制定了加热酸水解后大黄素的含量测定方法，而2010 年版《四川省中药材标准》中“朱砂七”项下无含量测定方法。蒽醌类成分和茋类成分是朱砂七中最特征且含量最大的两类活性成分，通过前期研究发现不同批次朱砂七药材中单一的某个蒽醌类成分或茋类成分的含量差异较大，而蒽醌类成分含量之和及茋类成分含量之和差异较小[55]，因此，建议考虑以茋类成分总量和蒽醌类成分总量作为朱砂七药材的质量评价指标具有重要意义。

4 结语

朱砂七作为太白“七药”之一，在秦岭和大巴山民间使用广泛、临床疗效明确。文献报道从朱砂七中分离分析鉴定了32 个化合物，主要为蒽醌类、茋类、黄酮类、萘苷类、生物碱类、有机酸及酯类等。其化学成分研究还不够深入，尚还有很多结构类型丰富的天然产物未发掘，一定程度上限制了朱砂七药效作用的研究。目前对朱砂七药理作用的研究更多的在粗提物或有效部位水平，药理作用研究的设计有待进一步提高，比如：阳性对照药物的设定、给药方式的一致性、主要活性成分的质量控制等都要涉及。对于朱砂七中药效物质及作用机制研究不够深入，药效物质研究缺乏体内研究，质量标准研究的检测指标也不够完善。因此，下一步亟需借助高分辨质谱、多维谱效关系、网络药理学、代谢组学、血清药物化学等技术，系统阐明朱砂七中化学成分和药理作用，注重化学成分和药效的有机结合，深入探讨朱砂七药效物质及其作用机制，优化提升朱砂七的质量标准，是促进朱砂七资源综合开发利用的基础。