黄碧雪 王仙仁 孙启阳 熊观霞

中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院耳鼻咽喉科研究所（广州 510080）

耳鸣作为耳科临床常见难题之一，它被定义为一种在没有外源性声音刺激的情况下所产生的声音感知。造成耳鸣的原因十分复杂，目前通常将耳鸣分为客观性耳鸣和主观性耳鸣两大类。客观性耳鸣是指由切实存在的声音传入到耳内产生的耳鸣，这其中常见的原因可能是血管性、肌性等等。而对于主观性耳鸣，对于其产生机制的假设也有很多，一般被笼统的分为外周和中枢两大类[1]。随着近年来神经科学相关研究的进展，目前“耳鸣中枢化”学说[2,3]被广泛认可。该学说认为，任何外周或中枢听觉传导通路上的损伤都可以导致传入信号发生改变，最终信号传达至中枢神经系统引起中枢发生代偿性、适应性变化和皮层重塑，即相应神经细胞自发的异常兴奋、过度活动[4]，从而导致患者主观上感知到耳鸣。所以理解耳鸣患者的皮层功能重塑是疾病诊治的基础。

神经可塑性是这些神经变化的基础，包括自发放电率（spontaneous firing rate,SFR）增强和中枢听觉结构的神经增益，以及大脑非听觉区域的网络行为变化[5]。这些变化已经被动物实验中大脑的功能成像技术所检测到并证实[6]。

而在临床实验中用于耳鸣患者大脑皮层功能研究的成像手段有许多。常用技术包括功能性磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI）、脑 电 图（electroencephalography,EEG）、脑磁图（magnetoencephalography,MEG）以及分子影像技术-正电子发射断层扫描（positron Emission tomography-computed tomography,PET/CT）等等。这些技术手段为人们理解大脑，研究听觉及认知功能提供了理论基础。其中，高分辨脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)[7,8]通过记录脑部的自发性生物电位或者检测微弱的脑磁波而获得的图形。研究发现，耳鸣的患者的听觉脑区和非听觉脑区的皮层功能都与正常人存在差异[9,10]。EEG、MEG虽然具有极高的时间分辨率，然而因其记录的数据本质上是无数神经电磁活动向量之和，因此其对信号具体来源的定位存在一定的困难，即空间分辨率低下，这无法避免的限制了对其结果的进一步解释。此外，MEG因其极其严苛的电磁屏蔽要求及高昂的价格亦使其难以普及。正电子发射断层扫描（PET）的研究发现[11]，耳鸣患者在单侧、左侧或者双侧的初级听觉皮层活动有所增加。但由于PET存在辐射暴露的问题，且在检测途中需进行显影剂注射等有创操作，在临床实际应用中存在一定的伦理问题。声音诱发功能磁共振成像(fMRI)研究[12,13]也显示听觉皮层存在不对称的活动增加。但由于磁共振在检测过程中难以避免的存在噪音，这便会对声音的刺激事件产生干扰，影响对皮层区域的判断。上述种种检测手段受到诸多外在因素的限制，如检查场所、检测噪声、辐射等，因此在声学领域尤其是耳鸣患者的皮层功能研究方面存在局限性。

1 fNIRS原理及优势

功能性近红外光谱成像技术(functional nearinfrared spectroscopy，fNIRS)作为一种无创脑功能成像技术，目前被广泛应用于声学以及多种认知领域研究中。由于血液中的血红蛋白（hemoglobin,Hb）对于特定波长的近红外光特异性吸收，且近红外光具有能够穿透颅骨等高密度组织的强穿透性的光学特点[14,15]，该技术利用上述特性，定量测定大脑外层皮质含氧血红蛋白（oxygenated hemoglobin,HbO）和脱氧血红蛋白（deoxygenated hemoglobin,HbR）的变化，从而反映测定部位对应皮层的神经活动。研究者可以通过获得的大脑活动时HbO和HbR的变化情况进而研究认知活动过程的神经机制。目前fNIRS较多的应用于认知科学、神经精神疾病以及听力学相关领域[16]。

因此，fNIRS因其无噪音、无创性以及同时具有时间、空间分辨率的优点，被越来越多的运用在研究耳鸣发生的机制，以及耳鸣治疗后皮层功能变化上。本文将介绍近年来fNIRS在耳鸣中的应用研究进展。

2 fNIRS在耳鸣中枢机制研究中的应用

Schecklman等[17]在2014年首次证明了fNIRS技术在研究耳鸣上的可行性。

为了研究fNIRS在听觉皮层耳鸣相关活动时具有潜在的价值，他们分别选取了健康对照者和慢性耳鸣的患者参加实验。耳鸣患者被随机分为实验组和安慰剂组，实验组的耳鸣患者接受经颅磁刺激治疗（repetitive trans-magnetic stimulation,rTMS）。在接受治疗前的基线状态和五天的rTMS治疗后，耳鸣患者都将分别进行fNIRS的检测，健康对照组则只进行一次检测。检测过程中分别接受组块声刺激和事件相关声刺激两种不同模式的给声。

结果表明两种声刺激模式下，听觉皮层都表现出了激活。在对治疗之前的基线状态进行分析时发现，耳鸣患者相较于健康对照组在接受组块声刺激时右侧听皮层表现出更高的兴奋性，而接受事件相关声刺激时额叶皮层的兴奋性有所降低。另外，治疗前受到组块声刺激时，耳鸣患者中安慰剂组相较实验组在左侧半球的一个通道具有更高的氧合，在rTMS治疗后结果正相反。而在事件相关声刺激模式时结果截然不同，安慰剂组的氧合较实验组更低，而治疗后两组并无明显差异。

这项实验检测rTMS与听觉诱发的大脑活动之间存在相互作用，与既往电生理结果相吻合[18]。研究不仅证明了fNIRS和电生理具有同质性，也表明fNIRS检测大脑活动变化具有很好的敏感性，在研究耳鸣的病理生理和治疗反应方面具有潜力。此外，这项研究也发现了组块刺激和事件相关性刺激会导致颞叶、额叶皮层不同的激活状态这一结论。虽然尚无法客观地说明耳鸣背后的大脑皮层可塑性究竟意味着什么，但这一研究仍为后人利用fNIRS研究人类耳鸣奠定了基础。

Issa等[19]研究了具有双侧耳鸣症状但听力正常受试者以及健康受试者的特定听皮层兴趣区（region of interest,ROI）和皮层连接非兴趣区（non-ROI）的血流动力学反应。他们制作了组块模式的声刺激，使用750Hz、8000Hz、宽带噪声作为刺激声，间歇期则无声刺激。

结果表明，健康对照组在间歇期时，无论是在兴趣区还是非兴趣区均表现为失活状态，而耳鸣患者则表现为持续的激活。这种在听觉皮层区域无刺激状态下的自发和声音诱发激活代表着听皮层的神经自发放电率增加，这也与以往的耳鸣动物模型中结论相吻合[4,5]。在耳鸣患者non-ROI区域的神经兴奋性增加与以往发现的听觉皮层外适应性改变相一致。

这种在没有外部听觉刺激的情况下，耳鸣患者的听觉和选择性非听觉皮层的血流动力学活动都有所提高。这一发现可能反映了耳鸣的特定神经关联最终导致了声音幻觉，也就是耳鸣的产生。这为我们研究耳鸣的发生机制打下了基础。

San Juan等[20]对正常听力、双耳主观耳鸣患者在接受听觉刺激前后大脑皮层听觉和非听觉区静息状态功能连接性（resting state functional connectivity,RSFC）的变化进行研究。由于NIRS检测无声的特性，对于研究大脑在完全安静状态下的自发电活动具有巨大的优势。

研究者分别对健康对照者以及主观耳鸣患者进行研究，分析了对照组和耳鸣组患者大脑皮层静息状态功能连接性在接受听觉刺激前后的差异。研究中声刺激由750Hz、8000Hz纯音、宽带噪声以及安静间歇期共同构成的组块式声刺激模式。结果表明，耳鸣患者在接受了组块式的声音刺激后，听觉皮层与额颞叶、额顶叶、颞叶、枕颞叶、枕叶皮质的RSFC相较于刺激前增强，而对照组则减少。

这些研究数据证明了当患者有耳鸣症状时，大脑不仅仅是听觉皮层，其非听觉皮层在接受声音信号时也都同时发生了改变。另外，对大脑RSFC的测量也表现了皮层不同区域之间在时间和空间上的变化，这可以认为它代表了大脑在过去一段时间对接受的刺激的调节情况，同时某种程度上我们也可以认为它能够预测在将来处理信息时哪些皮层区域可能会一起参加工作。

因此，fNIRS技术不仅指出了大脑可塑性在耳鸣发病机制中的重要性，同时利用fNIRS技术对大脑RSFC的研究也可能作为中枢神经病理的客观测量的有效工具。

3 fNIRS在评估耳鸣严重程度的应用

Mehrnaz Shoushtarian等[21]将耳鸣患者严重程度的主观感受与皮层静息态连接性进行匹配，并且尝试利用人工智能对fNIRS数据进行机器学习进而对患者耳鸣严重程度进行客观评估。

该研究选取25名具有慢性耳鸣的患者，以及听力资料相匹配的21名健康对照。对两组受试者进行静息态，以及听觉、视觉刺激后皮层功能检测。同时收集耳鸣患者主观耳鸣响度、恼人程度评分以及进行THI量表的评估，并将其与客观皮层数据进行匹配。

结果表明，与对照组相比，耳鸣患者在静息态时颞区和额枕区之间的连接性明显较高。在耳鸣患者组内，颞枕的连接性与受试者主观耳鸣响度直接存在着相关性，其连接性随着响度评分的增加而显著增加。且耳鸣患者的视觉和听觉诱发反应分别在对应兴趣区出现显著降低。

根据上述结果，研究者进一步利用人工智能对听觉和视觉反应幅值以及额枕连接性进行学习，并尝试根据不同的分类方法对患者进行严重程度进行分级。结果表明朴素贝叶斯分类器对于区分耳鸣患者与对照组的准确率可达78.3%。使用神经网络区分轻、中度、/重度耳鸣的准确率为87.32%。这证明了fNIRS应用于识别耳鸣亚型的可行性，同时也为今后客观评估耳鸣治疗效果提供了潜在的客观测量指标。

4 fNIRS在耳鸣治疗的应用

Rohit Verma等[22]研究客观地将耳鸣症状的严重程度与皮层功能联系起来。研究者收治了一名病史长达5年的慢性耳鸣患者，该患者右耳为极重度感音神经性耳聋，左耳则为轻度的传导性耳聋，其耳鸣的症状右侧较左侧严重。实验者针对这名患者选用了经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）的治疗方式，并在进行tDCS治疗的前后使用fNIRS对患者双侧颞区皮层的血氧变化情况进行检测。检测时采用组块式的声音刺激模式来诱发患者听皮层的活动。在测试过程中，病人被要求全程注视着面前的十字架，并在声音刺激开始时按下按钮以显示对声音的反应速度。在接受正式测试之前，实验人员对该患者进行了多次重复培训，直至他能100%的正确按下按钮作出对声音的反应后开始正式测试。随后对患者进行了右侧的无创性tDCS治疗。治疗结束后再次进行fNIRS检测。

在完成了全程tDCS治疗后，患者主观上感受到耳鸣症状明显改善，进一步对比患者治疗前后耳鸣障碍量表（Tinnitus Handicap Inventory,THI）发现，其THI评分从治疗前的60分下降至26分。对比前后fNIRS的检查结果表明，治疗后患者双侧皮层的HbO含量升高即该区域被激活，而治疗前过度激活的区域的强度则降低。另外结果也提示，在治疗前患者双侧皮层激活呈现不对称性，耳鸣症状较重的一侧皮层激活程度较对侧低，也就是左侧激活高于右侧。这与以往使用脑磁图对慢性耳鸣静息态时皮层耦合性的研究中所发现耳鸣患者皮层激活呈现左侧偏向的结论相吻合。

这项研究不仅表明tDCS对耳鸣治疗有效，更通过fNIRS从脑功能方面客观证实了tDCS治疗有效是由于引起了听皮层功能活动的改变。

孙启阳等[23]对不同类型掩蔽噪声对耳鸣患者皮层功能影响进行了相关的研究。该研究选取的掩蔽噪声为白噪声、窄带噪声和notch声三种。团队招募20名健康志愿者，以及13名耳鸣患者。首先对患者进行耳鸣匹配的同时进行后效抑制试验，记录患者主观上在不同掩蔽声停止后耳鸣感知的变化情况以及变化的持续时间。采用组块式给声刺激模式随机给予白噪声、窄带噪声和Notch声三种类型掩蔽声，于此同时采用NIRS设备对双侧颞叶听觉皮层血氧变化进行采集。

最终，通过对对照组20例结果及耳鸣组13例结果经过群组分析后显示，窄带噪声引起双侧颞叶BA21区HbO信号显著降低，而白噪声引起BA21区HbO信号显著上升，Notched声在两组中均未引起听皮层显著激活；窄带噪声与白噪声后效抑制指标与相应兴趣区血氧变化幅值存在相关性。

尽管目前关于不同类型掩蔽噪声的掩蔽效果已有众多报道，但关于不同掩蔽声掩蔽效果的优劣显然远未取得一致意见。该研究通过fNIRS技术观测到了三种掩蔽噪声具有不同的皮层激活特点，且相应兴趣区内窄带噪声及白噪声激发的血氧信号幅值与其后效抑制指标相关，这证明其作为掩蔽声验配客观参考指标的存在潜在价值。

黄碧雪等[24]选取Notched声作为研究对象，对耳鸣患者在接受该掩蔽声治疗前后皮层静息态变化进行研究。该实验纳入29名听力正常或仅有轻度下降的慢性耳鸣患者，对其进行为期一个月的Notched声治疗并在治疗前后通过fNIRS对皮层静息态进行采集。结果发现，在一个月的声治疗后双侧颞上回听觉中枢与同侧皮层的连接性呈现下降趋势，右脑BA46区与右脑整体连接性明显降低而左侧则没有明显变化。

结果表明，一个月的声治疗可以使得大脑皮层发生稳定的重塑，并且Notched声除了影响听觉皮层外，可以明显降低BA46区的连接性。根据既往对皮层功能的研究，BA46这一区域与情绪的处理密切相关，是情绪调节相关的一个脑区，主动参与抑制负性情绪。而众多证据也已证明耳鸣是一种与情绪高度相关的疾病。这证明了Notched声在治疗中不仅通过侧抑制调节听觉中枢，也能重新组织情感中枢从而达到改善耳鸣的目的。

5 总结和展望

功能性近红外光谱成像技术以其无电离辐射、电磁兼容、噪音低、测试环境要求宽松等优势迎合了听力学，尤其是主观耳鸣的研究需求。为耳鸣的产生机制及治疗效果评估方面的进一步深入探索提供了一种全新的客观技术手段。

但该技术仍存在一些缺陷。从其探测原理来看，近红外光谱的有效探测距离仅为颅骨下1.5cm左右，因此只能够检测皮层部分的氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的变化[25]，而对于深部脑区如脑干、基底节等部位的探测则无能为力。此外，由于检测过程中需要探头与头皮良好接触，且其技术特点决定其探头信号的接受会受到肤色、发色等因素影响，这些都有可能导致数据质量下降，降低其分辨率。此外，探头位置的偏移也会影响对大脑功能区域的解读[20]。

尽管存在上述缺点，且目前的研究都未能将其实际运用到耳鸣的临床治疗当中，但随着这一技术在脑功能以及听力学领域越来越多的应用，对于耳鸣研究的进一步深入，可以期待近红外光谱脑功能成像技术在耳鸣机制研究及耳鸣治疗的客观评价上发挥更大的潜力。