陈煜 李碧艳

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）属临床常见病症，以青年女性较为多见，发病机制临床尚未明确，多认为与遗传、内分泌、免疫异常等有一定关联性，患者临床多表现为皮肤红斑、皮肤血管炎、体重下降等症状，严重影响患者身体健康[1-2]。醋酸泼尼松片为临床针对SLE患者常用治疗药物，可于一定程度缓解病情，但对部分患者效果欠佳[3]。故仍需联合其他药物，以提高疗效。来氟米特属新型免疫抑制剂，可抑制机体二氢乳清酸脱氢酶活性，调节机体免疫力，效果显著。另有研究发现，miRNA基因可参与SLE发生、发展[4]。但目前临床关于来氟米特联合醋酸泼尼松片能否通过调节机体MiRNA基因相对表达量而缓解病情鲜有报道。基于此，本研究选取厦门大学附属第一医院114例SLE患者，旨在从疗效、安全性、MiRNA基因相对表达量等层面分析来氟米特联合醋酸泼尼松片应用价值，分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年12月-2020年8月本院114例SLE患者。纳入标准：符合SLE相关诊断标准；非重度活动期；无严重风湿病；伴皮肤红斑、皮肤血管炎、体重下降等症状。排除标准：严重恶性肿瘤；依从性差；严重器质性疾病；过敏体质；认知功能不全；精神疾病史；妊娠、哺乳期女性。按随机数字表法分成联合组（n=57）、常规组（n=57）。其中联合组男18例，女39例；年龄28～49岁，平均（39.36±4.29）岁；病程3个月～4年，平均（2.04±0.63）年。常规组男16例，女41例；年龄29～51岁，平均（40.21±4.52）岁；病程3个月～5年，平均（2.11±0.67）年。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本次研究经医院伦理委员会批准，患者知情并签署同意书。

1.2 方法

常规组：接受醋酸泼尼松片（山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，国药准字H20033023）治疗，初始剂量：0.5～1 mg/kg，口服，1次 /d，而后逐渐增加剂量至10 mg/kg，1次/d。联合组：于常规组基础上予以来氟米特片（福建汇天生物药业有限公司，国药准字H20050175）治疗，前3 d，50 mg/次，口服，1次/d，自第4天起，将剂量调整为20 mg/次，1次/d。两组持续治疗6个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效，疗效评估标准，两组均于治疗6个月后实施疗效评估，显效：临床症状基本消失，24 h尿蛋白等实验室指标复常，SLE疾病活动指数（SLEDAI）显著降低；有效：临床症状、实验室指标明显改善，SLEDAI有所降低；无效：未及上述标准[6]。总有效率=（有效+显效）/总例数×100%。（2）SLEDAI评分：评价两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月的SLEDAI评分，SLEDAI评分标准为0～4分基本无活动；5～9分轻度活动；10～14分中度活动；≥15分重度活动。（3）免疫功能指标：检测两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月的CD4+、CD4+/CD8+水平，取晨空腹静脉血4 ml，室温凝固，以 3 000 r/min 的转速离心 10 min（半径=10 cm），分离取上层血清，克曼库尔特提供的FC500型流式细胞仪检测CD4+、CD4+/CD8+水平。（4）血清白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）水平：检测两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月的血清IL-8、IL-10水平，取晨空腹静脉血 4 ml，室温凝固，以 3 000 r/min 的转速离心10 min（半径=10 cm），分离取上层血清，以酶联免疫法检测IL-8、IL-10水平。（5）miRNA-21、miRNA-155相对表达量：检测两组治疗前、治疗3个月及治疗6个月的miRNA-21、miRNA-155相对表达量，取晨空腹静脉血4 ml，室温凝固，以3 000 r/min 的转速离心 10 min（半径 =10 cm），分离取上层血清，采用PCR技术测定，试剂盒购自珠海丽珠生物科技有限公司，以相对定量法计算miRNA相对量表达，以2-△△CT法分析基因相对表达量。（6）不良反应：比较两组不良反应发生率，包括转氨酶升高、肺部感染、胃肠道反应、头痛。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组总有效率为91.23%，较常规组的75.44% 高（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组SLEDAI评分比较

与治疗前对比，治疗3、6个月两组SLEDAI评分均下降（P＜0.05）；治疗 3、6个月联合组SLEDAI评分均较常规组低（P＜0.05），见表2。

表2 两组SLEDAI评分比较[分，（±s）]

表2 两组SLEDAI评分比较[分，（±s）]

注：F组间=22.524，P组间＜0.001；F时间=74.992，P时间＜0.001；F组间·时间=36.155，P组间·时间＜0.001。*与本组治疗前对比，P＜0.05；#与本组治疗3个月对比，P＜0.05；△与常规组同时间点对比，P＜0.05。

组别 治疗前 治疗3个月 治疗6个月联合组（n=57） 12.38±2.57 6.23±1.26*△ 3.31±0.84*#△常规组（n=57） 11.76±2.54 8.76±1.24* 5.86±1.12*#

2.3 两组免疫功能指标比较

与治疗前相比，治疗3、6个月两组CD4+、CD4+/CD8+水平均上升（P＜0.05）；治疗 3、6个月联合组CD4+、CD4+/CD8+水平均较常规组高（P＜0.05），见表3。

表3 两组免疫功能指标比较（±s）

表3 两组免疫功能指标比较（±s）

注：CD4+：F组间=9.087，P组间＜0.001；F时间=26.638，P时间＜0.001；F组间·时间=12.476，P组间·时间＜0.001。CD4+/CD8+：F组间=9.694，P组间＜0.001；F时间=24.113，P时间＜0.001；F组间·时间=12.375，P组间·时间＜0.001。*与本组治疗前对比，P＜0.05；#与本组治疗 3个月对比，P＜0.05；△与常规组同时间点对比，P＜0.05。

组别 CD4+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗前 治疗3个月 治疗6个月联合组（n=57） 28.25±3.11 37.37±3.56*△ 46.82±4.73*#△ 1.39±0.08 1.57±0.09*△ 1.71±0.09*#△常规组（n=57） 29.11±3.35 32.22±3.27* 40.56±4.46*# 1.40±0.07 1.50±0.08* 1.66±0.08*#

2.4 两组血清IL-8、IL-10水平比较

与治疗前相比，治疗3、6个月两组血清IL-8、IL-10水平均降低（P＜0.05）；治疗3、6个月联合组血清IL-8、IL-10水平较常规组低（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清IL-8、IL-10水平比较[pg/ml，（±s）]

表4 两组血清IL-8、IL-10水平比较[pg/ml，（±s）]

注：IL-8：F组间=14.530，P组间＜0.001；F时间=60.632，P时间＜0.001；F组间·时间=26.930，P组间·时间＜0.001。IL-10：F组间=42.424，P组间＜0.001；F时间=121.969，P时间＜0.001；F组间·时间=58.649，P组间·时间＜0.001。*与本组治疗前对比，P＜0.05；#与本组治疗3个月对比，P＜0.05；△与常规组同时间点对比，P＜0.05。

组别 IL-8 IL-10治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗前 治疗3个月 治疗6个月联合组（n=57） 0.51±0.19 0.34±0.06*△ 0.25±0.03*#△ 48.33±3.81 31.14±2.63*△ 25.71±1.32*#△常规组（n=57） 0.48±0.20 0.39±0.08* 0.31±0.05*# 47.50±3.80 39.51±2.72* 33.07±1.47*#

2.5 两组miRNA-21、miRNA-155相对表达量比较

与治疗前相比，治疗3、6个月两组miRNA-21、miRNA-155相对表达量均降低（P＜0.05）；治疗3、6个月联合组miRNA-21、miRNA-155相对表达量较常规组低（P＜0.05），见表5。

表5 两组miRNA-21、miRNA-155相对表达量比较（±s）

表5 两组miRNA-21、miRNA-155相对表达量比较（±s）

注：miRNA-21：F组间=9.333，P组间＜0.001；F时间=98.953，P时间＜0.001；F组间·时间=35.146，P组间·时间＜0.001。miRNA-155：F组间=16.411，P组间＜0.001；F时间=68.833，P时间＜0.001；F组间·时间=25.967，P组间·时间＜0.001。*与本组治疗前对比，P＜0.05；#与本组治疗 3个月对比，P＜0.05；△与常规组同时间点对比，P＜0.05。

组别 miRNA-21 miRNA-155治疗前 治疗3个月 治疗6个月 治疗前 治疗3个月 治疗6个月联合组（n=57） 1.36±0.12 1.01±0.08*△ 0.94±0.03*#△ 1.63±0.14 1.22±0.09*△ 1.04±0.06*#△常规组（n=57） 1.39±0.10 1.14±0.09* 0.99±0.05*# 1.60±0.16 1.31±0.11* 1.18±0.08*#

2.6 两组不良反应比较

联合组不良反应发生率为3.51%，较常规组的15.79% 低（P＜0.05），见表6。

表6 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

SLE属临床常见风湿免疫病症，可引发机体多系统损伤，病情、临床症状复杂多样，严重影响患者生活质量[7]。故临床应采取有效治疗方案，以提高患者生活质量。

临床针对SLE多采用醋酸泼尼松片治疗，经口服进入机体后，可对炎性因子释放产生一定抑制效果，且能参与破坏免疫活动，抑制免疫母细胞分裂、增殖，降低致敏淋巴细胞活性，发挥免疫调节效果，但临床实际应用时发现，单一用药对部分患者效果欠佳[8]。故联合用药已势在必行。来氟米特属嘧啶合成抑制剂，可降低机体氨酸酶活性，抑制淋巴细胞活化，发挥显著免疫调节作用[9]。但在醋酸泼尼松片治疗基础上，联合应用来氟米特能否进一步改善病情，仍有待进一步探究。基于此，本研究在醋酸泼尼松片基础上，将来氟米特同步应用于57例SLE患者治疗当中，数据显示，联合组总有效率为91.23%，较常规组的75.44%高，治疗3、6个月SLEDAI评分较常规组低（P＜0.05），与吴文英等[10]研究结果一致，由此可见，在醋酸泼尼松片治疗SLE患者基础上，联合应用来氟米特辅助治疗可进一步提高疗效，促进病情改善。此外，本研究数据还显示，治疗3、6个月联合组CD4+、CD4+/CD8+水平较常规组高，血清IL-8、IL-10水平较常规组低（P＜0.05），血清IL-8、IL-10为临床常用炎性因子指标，其中IL-10属Th2细胞亚群细胞因子，具有免疫调节作用，其过度表达时，可增加自身反应淋巴细胞，引发机体免疫功能紊乱，而IL-8主要由机体单核细胞分泌，其水平过度表达可进一步损伤机体毛细血管，加重病情[11]。由此可见，在醋酸泼尼松片治疗SLE患者基础上，联合应用来氟米特辅助治疗可进一步调节机体免疫功能，减轻炎性反应。原因分析为来氟米特经口服进入机体后，可渗入至淋巴细胞内部，并对核糖体嘧啶合成产生影响，从而诱导淋巴细胞凋亡，发挥显著抑制免疫应答效果，改善机体免疫功能，调节血清IL-10、IL-8水平。且联合组不良反应发生率为3.51%，较常规组的15.79%低（P＜0.05），说明，加用来氟米特可进一步降低不良反应发生风险，安全性高。笔者认为，这是由于来氟米特可靶向作用于淋巴细胞，在机体内不会杀灭正常细胞有关，加之患者免疫功能进一步提高，从而可有效减少不良反应发生。

喻少波等[12]发现，miRNA-21、miRNA-155于SLE患者机体中相对表达量较高，可活化BMP信号通路，促进SLE发生、发展。既往，临床主要从疗效、安全性、免疫功能等层面分析来氟米特联合醋酸泼尼松片治疗SLE患者应用价值，鲜有从MiRNA-21、MiRNA-155基因表达方面予以研究。本研究数据中，治疗3、6个月联合组miRNA-21、miRNA-155相对表达量较常规组低（P＜0.05），由此可见，在醋酸泼尼松片治疗SLE患者基础上，联合应用来氟米特辅助治疗可进一步调节miRNA-21、miRNA-155相对表达量，可能是控制SLE病情重要途径之一，但具体机制尚不清楚，后期可作为研究重点，做进一步深入探究。

综上，在醋酸泼尼松片治疗SLE患者基础上，联合应用来氟米特辅助治疗可进一步提高效果，调节免疫功能及miRNA-21、miRNA-155基因相对表达，减轻炎性反应，减少不良反应发生。