孙绿铭，方 荣 ，顾 贤，王又闻

(1.上海中医药大学附属曙光医院急诊科，上海 201203；2.上海中医药大学中药学院，上海 200032)

肝性脑病是由严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症[1]。轻微型肝性脑病(Mild hepatic encephalopathy，MHE)为肝性脑病的早期阶段，该类患者虽无明显的肝性脑病临床表现、生化异常，但其经电生理检测或精细的心理测试可作出诊断[2]。据相关研究报道[3]，MHE患者若不及时进行有效的治疗，半年内约50%的患者可能进展为有症状的肝性脑病。荟萃分析已经证实乳果糖能改善MHE的疗效，降低中枢神经系统炎症反应[4]。地黄饮子出自刘完素的《素问宣明论方》，其具有补肾阳、滋肾阴及化痰开窍等作用，近年来在神经系统疾病等方面有广泛的临床应用，尤其是对脑部疾病作用较为明显[5]。本研究通过对本院收治的74例MHE患者分组进行研究，探讨地黄饮子联合乳果糖治疗MHE的疗效及对血氨、内毒素水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年3月至2021年2月本院收治的74例MHE患者，采用随机数字表法分为对照组(乳果糖治疗)和联合组(地黄饮子加乳果糖治疗)，每组各37例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准同意。

表1 两组患者一般资料比较

病例纳入标准：MHE西医诊断标准依据《实用急症内科》[6]，且脑性肝病<Ⅱ期；MHE中医诊断标准依据《中药新药临床研究指导原则》[7]；年龄>18岁；均为肝硬化引发的MHE；患者及家属对本研究知情同意。排除标准：近1个月服用中枢神经系统抑制剂或镇静剂者；合并精神疾病者；合并恶性肿瘤者；老年痴呆者；伴有严重心、脑、肾等重要脏器疾病者；对本研究所用药物有过敏史者；合并酒精性肝硬化者；月经期或妊娠、哺乳期妇女；不配合治疗者。

1.2 治疗方法 两组患者均给予消除诱因、维持水电解质平衡、低蛋白饮食及护肝降酶等常规支持治疗。

1.2.1 对照组:给予乳果糖口服液(国药准字H20103621)口服，起始剂量为每天30～45 ml，维持每天15～25 ml的剂量，3次/d，连续治疗2周。

1.2.2 联合组:在对照组基础上另给予地黄饮子治疗，其中地黄饮子组方：熟地黄30 g，生麦门冬25 g，山茱萸、生姜、石斛、肉苁蓉、巴戟天、肉桂、薄荷、石菖蒲、远志、白茯苓各15 g，炮附子、五味子各10 g，桂枝6 g；水煎服，2次/d；连续治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗效果评估：两组患者治疗前后分别进行肝性脑病数字连接试验(Number connection test，NCT)时间、数字符号试验(Digital sign test，DST)评分。具体而言，NCT时间测定[8]：在一张纸上随机将数字1～25予以分散，记录患者用笔以正确顺序连接随机分布的25个数字所花费的时间，66 s完成且排序正确者为正常，<60 s则为异常。DST：统计患者于90 s内写出数字的相应符号数，每正确填写1个符号记为1分，总分为90分，分数越高表示患者的认知功能状态越好[9]。

1.3.2 肝功能指标比较：采用全自动生化分析仪(型号：X7型，美国贝克曼库尔特公司)检测总胆红素(Total serum bilirubin，TSB)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)及丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)水平[10]，其中总胆红素采用氧化酶法进行测定；AST、ALT采用速率法进行测定。

1.3.3 血氨和内毒素水平比较：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5 ml测定血氨、内毒素水平；其中血氨采用干化学直接显色法进行测定(试剂盒购于上海信裕生物技术有限公司)；内毒素采用偶氮基质显色法进行测定(试剂盒购于上海韵泰信息科技有限公司)。

1.3.4 不良反应比较：于疗程结束后比较两组患者治疗期间不良反应。

1.4 疗效标准 比较两组患者临床疗效，依据《中国肝性脑病诊治共识意见》[11]对临床疗效进行评估：NCT、DST评分、肝功能指标、血氨、内毒素恢复至正常水平为显效；NCT、DST评分、肝功能指标、血氨、内毒素均有所改善，但未恢复至正常水平为有效；NCT、DST评分、肝功能指标、血氨、内毒素无改善为无效；总有效率=(总例数-无效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行分析，计数资料以[例(%)]表示，采用t检验；计量资料以均数±标准差表示，用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后NCT时间、DST评分比较 见表2。治疗前两组患者NCT时间、DST评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者NCT时间均降低(P<0.05)，且联合组NCT时间低于对照组(P<0.05)；治疗后两组患者DST评分均升高(P<0.05)，且联合组DST评分高于对照组(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后NCT时间、DST评分比较

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标比较 见表3。治疗前两组患者TSB、AST及ALT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者TSB、AST及ALT水平均降低(P<0.05)，且联合组TSB、AST及ALT水平均低于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后血氨、内毒素水平比较 见表4。治疗前两组患者血氨、内毒素水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者血氨、内毒素水平均降低(P<0.05)，且联合组血氨、内毒素水平均低于对照组(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血氨、内毒素水平比较

2.4 两组患者临床疗效比较 见表5。两组患者临床疗效分布差异具有统计学意义(P<0.05)，且联合组总有效率高于对照组(P<0.05)。

表5 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.5 两组患者治疗期间不良反应比较 联合组有2例红斑，呕吐、头晕各1例，不良反应发生率为10.81%(4/37)；对照组红斑、头晕各1例，不良反应发生率为5.41%(2/37)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

肝性脑病的发病机制目前尚不清楚，MHE为肝性脑病的早期阶段，临床表现主要为定向力差等[12-13]。临床中常采用乳果糖治疗MHE，疗效确切，但治疗效果还有待进一步提高[14]。探讨地黄饮子联合乳果糖治疗MHE的疗效及对血氨、内毒素水平的影响对临床指导该类患者的治疗具有十分重要的意义。

MHE属中医“郁冒”“不寐”等范畴，其病机主要为脾胃虚弱、酿浊成痰，痰浊上蒙脑窍，进而影响大脑的认知功能。《伤寒杂病论》中有“嗜睡、谵语……神经昏厥”等肝病致使意识改变的描述。《素问·热论篇》中有“肝热病者，身热、多卧……胁满痛，不得安卧”等相关记载。现代中医学认为，治疗MHE应以疏肝理气、健脾和胃为主[15]。

本研究结果提示采用地黄饮子联合乳果糖治疗MHE患者可提高患者的认知功能。地黄饮子具有醒脑开窍等作用，可改善患者的认知功能[16-17]。TSB、AST及ALT是临床中用于评估肝功能的常用指标，能够反映患者的肝功能状况[18]；本研究结果表明，治疗后两组患者TSB、AST及ALT水平均降低，且联合组TSB、AST及ALT水平均低于对照组，提示采用地黄饮子联合乳果糖治疗MHE患者可改善肝功能。本研究中，治疗后两组患者血氨、内毒素水平均降低，且联合组血氨、内毒素水平均低于对照组，提示采用地黄饮子联合乳果糖治疗MHE患者可降低血氨、内毒素水平。有研究表明[19]，MHE的发生发展与氨中毒、内毒素血症等有关，由于肝功能损伤后往往可并发门静脉高压，可在一定程度上影响消化道的蠕动，易引发肠道功能及生态紊乱，致使血氨、内毒素水平升高。地黄饮子中的熟地黄味甘，性微温，具有滋阴，补血等作用；生麦门冬味甘、微苦，性寒，具有养阴润肺，清心除烦等作用；山茱萸味酸、涩，性微温，具有补肝益肾、涩精固脱之效；生姜味辛，性微温，具有解表散寒、温中止呕等作用；石斛味甘，性微寒，具有益胃生津、滋阴清热之效；肉苁蓉味甘、咸，性温，具有补肾阳，益精血，润肠通便等作用；巴戟天味甘、辛，性微温，具有补肾阳，强筋骨，祛风湿之效；肉桂味辛、甘，性大热，具有补火助阳，引火归源，散寒止痛等作用；薄荷味辛，性温，具有疏散风热，清利头目，疏肝行气等作用；石菖蒲味辛、苦，性微温，具有化湿开胃、醒神益智之效；远志味苦、辛，性温，具有安神益智，祛痰之效；白茯苓味甘、淡，性平，具有利水渗湿，健脾宁心的作用[20]；炮附子味辛、甘，性大热，有补火助阳，逐风寒湿邪等作用；五味子味酸、甘，性温，可治疗津伤口渴，短气脉虚，心悸失眠等；桂枝味辛、甘，性温，具有温通经脉，助阳化气，平冲降气等作用。地黄饮子、乳果糖可共同作用，发挥理气、健脾和胃、化痰开窍作用的同时，降低血氨，进一步改善临床症状。

综上所述，采用地黄饮子联合乳果糖治疗MHE可提高患者的认知功能、改善肝功能，降低血氨、内毒素水平，提高临床疗效。