徐畅 王秋实

子痫前期（preeclampsia，PE）是一种常见的引起孕产妇和围产儿病死率升高的产科合并症。根据病情严重程度可分为轻、重度子痫前期，如未能及时控制可能发展为子痫，进而可能导致多器官功能衰竭、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等严重后果[1]。凝血功能障碍是PE患者的各种临床表现和不良结局的基础[2]。已有文献报道低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是重度PE患者合并DIC时凝血障碍的有效治疗措施，可阻断凝血过程的恶性进展[3]。有研究提出早期应用LMWH可有效改善妊娠结局，预防PE等产科合并症的再发[4]，但临床上对于其应用未有明确定论，本文回顾性调查2019年1月～4月在我院治疗的PE患者，探讨应用LMWH治疗改善PE患者凝血功能的效果，现报告如下。

材料与方法

1 研究对象及分组 回顾性查阅2019年1月～4月就诊于中国医科大学附属盛京医院的PE（包括轻重度PE、HELLP综合征）患者共290例，记录患者年龄、孕周、孕产次、体重指数（body mass index，BMI）等一般指标，并统计患者的治疗措施，治疗前后的血常规、凝血五项和血栓弹力图（thromboelastogram，TEG）等凝血指标的变化情况。根据临床在产后1 d是否应用LMWH进行分组，对照组：100例，应用硫酸镁等药物进行常规解痉、镇静及降压治疗；肝素组：190例，在对照组的基础上增加了LMWH治疗。应用低分子量肝素治疗依据《产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识》[5]，孕产妇由于其生理原因是发生静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的高危人群，而PE患者更是基于血管内皮损伤进而引起病理性的血液高凝状态，血流淤滞，且围术期及术后的长期卧床等因素，也导致发生VTE的风险大大增加，因此对于D-二聚体（D-dimer，D-D）＞500 μg/L的患者，结合临床医生的经验判断，存在部分患者应用LMWH（0.4 mL/d），部分患者未应用LMWH治疗的情况，而本文依据临床是否应用LMWH进行分组以探讨两组在产前的差异及应用LMWH后凝血指标的变化情况。

2 纳入及排除标准 纳入标准：年龄20～40岁的育龄女性，单胎妊娠，在妊娠20周后出现血压≥140/90 mmHg或其中一项超过临界值，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h或随机尿蛋白阳性；或无蛋白尿但伴有心肺肝肾任一器官功能受累或胎盘-胎儿受累等（参照2020中华医学会妇产科学会妊娠高血压期疾病诊治指南中PE的诊断标准[6]）。

排除标准：排除吸烟、酗酒、吸毒、药物过敏，使用其他抗凝药物者；排除既往患有急慢性肝肾疾病、内分泌疾病、免疫系统疾病、血液系统疾病等；排除多胎妊娠、慢性高血压合并妊娠、排除其他妊娠合并症或并发症。

3 统计学处理 采用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差表示。符合正态分布的数据，肝素组及对照组两组间均数比较采用独立样本t检验；肝素组及对照组组内不同时间点之间的比较采用单因素重复测量方差分析，方差不齐者采用广义估计方程进行比较；不符合正态分布的数据进行正态转换后进行上述比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者一般资料比较 肝素组PE患者的新生儿体重，新生儿Apgar评分（1 min）低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 肝素组及对照组一般资料对比

2 两组患者血常规、凝血指标对比及动态变化 产前肝素组凝血酶时间（thrombin time，TT）、D-D、血小板体积分布宽度（platelet distribution width，PDW）高于对照组差异有统计学意义（P＜0.05），其余指标未见差异；产后1 d肝素组纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血小板计数（platelet count，PLT）、血小板压积（plateletcrit，PCT）低于对照组，TT、D-D、PDW高于对照组（P＜0.05）。产后3 d仅D-D有差异（P＜0.05）。PE患者肝素组与对照组血常规、凝血指标对比见表2。

肝素组内，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、FIB、TT、D-D在产前与产后1 d间，产后1 d～3 d的变化均具有统计学差异。其中FIB、APTT呈先降低后升高，D-D、TT呈先升高后降低趋势。此外PLT、PCT、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）也分别产生了相应的变化。对照组组内，APTT、FIB、D-D、MPV在变化趋势上与肝素组相似，在产后1 d时产生统计学差异，但恢复幅度明显小于肝素组，其他指标无显著差异，见表2。肝素组与对照组部分常规凝血指标动态变化趋势对比见图1。3 两组患者产前TEG相关指标对比 产前肝素组及对照组间TEG相关指标的对比未见明显差异（P＞0.05），与常规凝血指标结果相符。两组患者产前TEG的比较见表3。

表2 PE患者肝素组与对照组血常规、凝血指标对比

图1 肝素组与对照组血常规、凝血指标对比及其动态变化

表3 PE患者肝素组与对照组产前TEG结果对比

讨 论

正常妊娠晚期女性在产前处于生理性高凝状态[7]，PE患者未能在妊娠早期建立免疫耐受，子宫螺旋小动脉重铸障碍，胎盘缺血缺氧，引起炎症因子释放、血管内皮损伤[8]，内皮下胶原暴露，组织因子、血管性血友病因子等释放，启动局部内、外源性凝血途径，增加了血栓形成的风险，此时PE患者处于局部病理性高凝状态，与DIC的高凝期类似[9]。局部的微血栓形成会导致过量消耗凝血物质，引起机体凝血物质储备下降，增加了分娩时产后出血的风险，子宫螺旋小动脉重铸障碍和局部微血栓形成引起的胎盘血流灌注不足也影响胎儿的生长发育。因此PE患者的病理生理表现可能处于高凝、低凝，以及纤溶亢进等不同阶段。

前期我们对PE患者与正常产妇产前凝血功能的对比研究中发现，与正常孕妇相比，PE患者处于低凝高纤溶状态，表现为FIB降低，D-D升高，PT缩短，TT延长，血常规指标可见PLT、MPV、PCT减小，PDW升高[10]，证实了PE患者体内凝血激活，局部微血栓形成以及凝血物质消耗，而分娩过程中失血引起的血液浓缩、血管受挤压、卧床等因素也增加了产后VTE的风险[11]，此时机体处于血栓与出血的风险并存的阶段，应当采取积极有效的措施阻断凝血异常激活，避免凝血因子过度消耗。

LMWH是目前常用的抗凝药物，通过结合抗凝血酶（antithrombin，AT）增强其对FXa和凝血酶的抑制作用[3]，同时对血小板的影响较小。已有研究证明LMWH有助于改善重度PE的胎儿生长受限及有血栓形成倾向的孕妇妊娠结局[12]。D-D是临床常用的凝血功能检测指标，用于反映机体继发性纤溶活性，是提示VTE形成的有效指标，阴性结果有助于排除VTE，结合患者的临床表现，原发病评分有助于评估VTE发生风险[13]，我们回顾性调查了PE患者使用肝素的情况以及使用后凝血功能的变化，表1中可以看出，在产前的对比中，两组孕妇孕周无差别而肝素组的新生儿体重和1 min Apgar评分低于对照组（P＜0.05），提示肝素组PE孕妇产前即存在凝血紊乱，影响了胎儿生长发育。

从表2和图1中可以看出，肝素组与对照组的PE患者在产前除TT、D-D、PDW外未见明显差异，均处于相对低凝高纤溶状态，与我们前期发现结果一致。经历分娩过程后，肝素组的患者FIB、PLT、PCT低于对照组，TT、D-D、PDW高于对照组（P＜0.05），且TT、D-D、PDW的升高幅度明显大于对照组，提示肝素组患者的凝血状态相对而言更加不稳定，处于凝血激活状态，发生VTE的风险更高，需要积极的针对凝血紊乱的治疗。应用LMWH治疗后，产后3 d时肝素组的相关指标均有改善，仅D-D仍有差异但较前回落明显，提示LMWH治疗有效抑制了凝血激活，改善了凝血状态。

结合两组组内的动态变化情况对比，对照组APTT、FIB、D-D、MPV在产后1 d和3 d之间产生差异，其余指标相对平稳。而肝素组总体变动较大，产后1 d较产前仅PT、PDW未产生明显变化，其余指标在经历分娩后均出现差异，而在产后1 d开始应用LMWH后，凝血状态随即开始向正常恢复，其中APTT延长、FIB升高，TT、D-D及MPV降低（P＜0.05），其余指标也趋向于对照组水平，可以看出肝素组患者经历分娩后凝血功能指标变化明显大于对照组，而在经过LMWH治疗后恢复正常。

TEG是用于评估患者整体凝血功能的指标，我们对两组的TEG结果进行分析，虽然因为产后的数据相对较少未能进行比较，但对两组间产前比较的结果与传统凝血指标基本一致，其中R值提示凝血因子水平，K和Angle提示纤维蛋白原水平，MA主要反映血小板功能，LY30反映30 min内的纤溶。D-D升高而LY30未见明显差异考虑可能是由于非患者纤溶异常激活引起的纤维蛋白短期快速降解的变化过程。

综上所述，对于PE患者在产后1 d应用LMWH以降低VTE的发生风险是有效的，也能够加快患者凝血功能向正常恢复的速度，但是肝素组患者在经历分娩过程后所暴露出来的更明显的凝血紊乱，在产前未能得到明显的体现。通过传统的凝血指标仅能发现PE患者与正常产妇存在差异，而PE患者间的凝血紊乱程度差异不够突出，不能有效甄别出对哪些患者可在产前即采取相应的干预措施，而凝血酶抗凝血酶Ⅲ复合物，血栓调节蛋白等是血管内皮损伤和凝血启动的新指标[14]，在发生DIC的孕妇体内明显升高，同时也参与决定胎盘抗血栓的形成，因此这也是我们未来的研究方向：探索更加灵敏的凝血指标，来提高PE的早期诊断和治疗，减少孕产妇VTE的发生风险。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突