祝胜郎 肖光明 韩亚娟 雷鸣 关玉娟

中国有约7 000万慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者[1]，近年来其肾、骨疾病患病率明显升高[2]。本文将综述HBV感染人群的肾、骨疾病风险及流行现状，并就该人群肾、骨健康状况的评估、监测及抗病毒治疗提出建议供参考。

一、肾骨疾病风险及流行现状

(一)肾病合并症 国内外大型流行病学研究证实，HBV感染增加慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患病风险[3-7]。例如，我国前瞻性队列研究发现，HBV感染者的CKD发病风险比非HBV感染者高37%[3]；中国台湾地区的全区性队列研究也显示，未经核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]治疗的HBV感染者CKD发病风险是非HBV感染者的2.58倍[5]。韩国与美国的研究也同样表明，HBV感染者的CKD发病风险显著高于非HBV感染者[6-7]。

近期研究报道国内普通人群CKD患病率为11.6%[8]，但国内尚无以HBV感染人群为研究对象的肾病流行病学大型调查。文献报道，国家孕前优生健康检查项目中HBV感染者的CKD患病率仅为3.85%[4]，这与备育(孕)人群较为年轻有关，该研究纳入的HBV感染者平均年龄仅26.86岁[4]。另有文献报道，2015年到南方医科大学南方医院肝病科治疗的≥30岁慢性HBV感染者中7.9%患CKD[9]，但此研究中≥50岁患者19.3%的占比明显低于我国同年龄段HBV感染者在≥30岁感染者中46.9%的占比[9, 10]。这两项研究报道的患病率或因纳入的感染者较为年轻而低于我国整体HBV感染人群的CKD患病率，我国亟需对该人群进行流行病学调查以明确其肾病负担。

(二)骨病合并症 有研究表明HBV感染会导致骨密度下降。例如，韩国的调查发现在男性中HBsAg阳性者较阴性者骨密度更低(股骨颈：0.810 对 0.831 g/cm2,P=0.032；腰椎：0.953 对 0.974 g/cm2，P=0.049)[11]。而我国的一项病例对照研究显示，HBV感染导致男性、女性骨密度均出现下降[12]，但鉴于其仅纳入26例女性HBV感染者，结果需进一步验证。HBV感染亦增高患骨质疏松症的风险。中国台湾地区的全区性队列研究发现，HBV感染将骨质疏松症发病风险升高14%[13]；韩国的巢式病例对照研究也显示在≥50岁的女性中，HBV感染是骨质疏松症的危险因素[14]。

国内对HBV感染人群骨病的流行病学研究非常有限，我国上述病例对照研究中12.8%的慢性HBV感染者合并骨质疏松症[12]。中国最新的流行病学调查显示，骨质疏松症患病率在40～49岁普通人群中为3.2%，在 50岁以上普通人群中为19.2%，且患病知晓率低，防治形势严峻[15]。我国中老年HBV感染者的骨质疏松症情况估计更为严重，亟待进一步调查分析。

(三)老龄化加重肾骨合并症问题 年龄是肾病与骨病的重要危险因素，我国HBV感染人群肾病、骨病患病率随着老龄化而持续攀升。从2013年到2016年，中国医疗保险研究会数据库慢性乙型肝炎队列的中位年龄由40岁增至44岁，同时其肾损伤患病率由8.8%升至10.0%，其骨质疏松症及相关骨折患病率由3.8%升至7.3%[2]。美国的一项回顾性研究也发现，慢性乙型肝炎人群的CKD、低骨量、骨质疏松症患病率亦随患者的平均年龄增加而大幅升高[16]。由此可见，我国需重视HBV感染人群中肾骨合并症增加的问题。

二、肾脏与骨骼健康状况的评估及监测

国内外指南尚未就慢性HBV感染者肾脏、骨骼健康状况的评估及监测给出系统性指导意见[1, 17-18], 本节旨在结合指南推荐与临床实际就此给出初步建议供大家参考。

(一)肾脏健康状况评估与监测 启动NAs治疗前应评估患者的基线肾损伤风险和肾功能[1]。具下列任一危险因素者即可认定为肾病风险高：失代偿期肝硬化、肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)、控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动性肾小球炎、合并使用肾毒性药物、实体器官移植[1, 17]。此外，高龄也是CKD的重要危险因素[19]。除常规肾功能检查(血清肌酐、尿素氮、尿酸)外，还应检查胱抑素C水平。CKD-EPI肌酐-胱抑素C公式比CKD-EPI肌酐公式、CKD-EPI胱抑素C公式可更准确估算肾小球滤过率[20]，推荐使用其计算 eGFR。临床上由发现蛋白尿而确诊CKD比通过评估eGFR确诊更常见[6, 8]，因此要特别注意检查患者是否有蛋白尿。尿白蛋白/肌酐比值作为蛋白尿指标准确、敏感、稳定，简单易行，建议优先使用该方法进行蛋白尿检测[21]。

对慢性HBV感染者，除血磷以外，亦建议基线时对以下肾小管损伤指标进行检测：尿pH值、尿比重，尿糖、尿磷、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶以及尿液中α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白水平，后面三种低分子量蛋白质与尿肌酐的比值作为肾小管损伤指标更为准确。早期肾小管损伤时肾功能和尿常规检查结果多属正常，但此时尿液中低分子量蛋白质水平因肾小管重吸收能力下降而显著上升[21]，可用于发现早期肾小管损伤。

所有接受NAs治疗的慢性乙型肝炎患者，只要存在肾损伤高危风险都应监测肾脏指标；而特别要注意的是，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)或阿德福韦酯(adefovir, ADV)治疗的患者，即使没有肾损伤风险也应该严格监测肾脏指标[1, 17]。治疗第 1 年，每三个月检查一次；若未恶化，之后每半年一次[17]。若出现恶化(肌酐清除率<60 mL/min或血磷<2 mg/dL)，应密切监测[17]。期间至少要监测eGFR和血磷水平[1, 17]；考虑到NAs主要损伤肾小管而早期肾小管损伤又易漏诊，建议治疗过程中亦监测前述肾小管损伤相关指标。在治疗与监测过程中出现肾病的应转至专科进行诊治。

(二)骨骼健康状况评估与监测 临床上也应对慢性HBV感染者的骨病(尤其是骨质疏松症)风险进行评估、监测。过量饮酒、吸烟、BMI<19 kg/m2、男性性腺机能减退、提早绝经、继发性停经超过6个月、骨质疏松症性骨折家族史、皮质类固醇治疗(使用泼尼松≥5 mg/d不少于3个月)及高龄等均为慢性肝病患者骨质疏松症的危险因素，有任一危险因素的都应使用双能X线吸收法测骨密度[22]。骨质疏松症一分钟测试题是评估骨质疏松症风险的常用工具[23]，临床上可使用该测试题评估慢性HBV感染者的骨质疏松症风险。患者如被评估为骨质疏松症的风险较高，则需测骨密度[23]。肝硬化与胆汁郁积性肝病患者骨质疏松症的风险高[22]，这两类患者可直接测骨密度，不必评估。

骨密度正常的患者(T值≥-1.0[23])可每2～3年测一次骨密度，低骨量的患者(-2.5

三、合并肾骨疾病或其高风险时的抗病毒治疗

丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide, TAF)、TDF与恩替卡韦(entecavir, ETV)均为国内外指南推荐用于治疗慢性乙型肝炎的首选NAs[1, 17-18]，但三者的肾、骨安全性有一定差异。长期使用TDF会造成肾功能和骨密度持续下降[24-25]，亦有TDF诱发范可尼综合征的病例报道[26]。指南不建议慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者应用TDF[1]。另外，虽然各大指南均不建议使用非一线NAs[1, 17-18]，但中国仍有部分患者在使用[27]，其中ADV肾、骨安全性差，抗病毒活性弱，可根据病情换用TAF、TDF或ETV等一线抗病毒药物[1]。

各指南对患者合并肾、骨疾病或其高风险时的药物推荐较为一致[1, 17-18]。总的来说，合并肾、骨疾病或其高风险患者(参考第二部分)采用NAs治疗时应选用TAF或ETV[1, 17]，正使用TDF、ADV的应换用TAF或ETV[1, 17]。换药时，有NAs暴露史的应优先使用TAF而非ETV[17]，因为后者的耐药屏障较低，与拉米夫定、替比夫定存在交叉耐药。另外，TAF更便于在合并肾损伤的慢性HBV感染者中使用，因为其在肌酐清除率≥15 mL/min及虽肌酐清除率<15 mL/min但正接受血液透析的患者中均无需调整剂量[1]，其他NAs 在肌酐清除率<50 mL/min 时就应进行剂量调整[1]。

TAF在III期关键临床试验的96周双盲治疗期间展示出较TDF相当的疗效及更佳的肾骨安全性[28]。而III期转换试验表明，使用TDF已取得病毒学应答的患者换用TAF治疗48周，在维持病毒学应答方面非劣效于继续使用TDF且在肾、骨安全性方面表现更佳[29]。在伴中重度肾损伤以及合并终末期肾病且接受血液透析的两类慢性乙型肝炎患者中进行的II期临床试验也发现，从TDF换用TAF治疗48周，病毒学应答得以维持的同时肾、骨相关指标出现好转[30]。

四、结语

慢性HBV感染人群的肾脏与骨骼健康状况评估与长期监测尚缺乏权威指导意见，本文提出一些初步建议供借鉴，并总结了指南中对合并肾、骨疾病或其高风险患者的抗病毒治疗推荐供参考。CKD、骨质疏松症等肾、骨疾病有许多危险因素，慢性HBV感染者除进行监测与使用肾、骨安全性更好的抗病毒方案外，还可参考针对普通人群的指南通过改善生活方式等措施降低疾病发生或进展风险。鉴于慢性HBV感染人群的肾、骨疾病负担较重，我国可利用现有HBV队列进行相关研究，为制定该庞大人群肾、骨疾病的有效预防、监测及治疗措施提供高质量证据。

志谢感谢郭金龙博士(Costello Medical Singapore Pte Ltd职员)在稿件准备过程中提供的写作帮助及编辑支持，该服务由吉利德(上海)医药科技有限公司资助。