黄世芬 燕冰雪 何方 夏云霞 赵达 令晓玲

患者，女，55岁，因“左乳肿块进行性增大，破溃渗血伴胸部疼痛1个半月”于2017年6月13日就诊于兰州大学第一医院。患者于2016年6月29日因发现左乳肿块于外院就诊，乳腺超声检查结果示左侧乳腺实性占位[乳腺超声影像报告和数据系统(BI-RADS)4级，55 mm×60 mm]，伴左侧腋窝淋巴结肿大。遂行左乳肿物穿刺术，术后病理结果提示：(左乳)浸润性癌，非特殊类型，Ⅲ级，伴大片凝固坏死。免疫组化结果示：ER(++，30%)，PR(-)，Her-2(++)，Ki-67(70%)。2016年7月～10月行FEC方案(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺)化疗3个周期，按照RESIST 1.1[1]评价为部分缓解(PR)。建议手术治疗，患者拒绝，且未返院继续治疗。2016年11月患者肿物较前明显增大，遂就诊于外院，2016年11月～2017年3月行DN方案(多西他赛、长春瑞滨)化疗3个周期，疗效评价为PR。建议手术治疗，患者再次拒绝，遂行托瑞米芬60 mg每日1次口服内分泌治疗。2017年4月底，患者左乳肿块进行性增大，破溃渗血伴胸部疼痛，遂来我院就诊。入院体格检查：生命体征平稳，心、肺、腹检查未见明显异常。专科体格检查：左侧胸壁可见巨大肿物，呈“菜花状”膨胀性生长，大小约30 cm×25 cm，累及整个左侧乳房，未见乳头乳晕结构，肿块固定，表面破溃有渗血、渗液，伴有恶臭。完善血常规、肝肾功能、心电图、心脏超声等检查未见明显异常。浅表淋巴结超声检查结果:左侧锁骨上窝淋巴结肿大，左侧腋窝多发淋巴结肿大。胸部CT检查结果:左侧乳腺区巨大菜花样软组织肿块，局部皮肤增厚，纵隔及左侧腋窝多发增大淋巴结，考虑乳腺癌(图1)。头腹部CT、骨扫描检查结果未见明显转移病灶。会诊既往外院病理结果提示：(左乳)浸润性癌，非特殊类型，Ⅲ级(图2)。免疫组化结果：ER(++)，PR(-)，Her-2(+)，Ki-67(60%)。患者明确诊断：局部晚期乳腺癌(LABC)，左侧Luminal B型浸润性癌，临床分期：cT4N3M0 ⅢC期。经院内多学科会诊后于2017年6月16日行GP方案(吉西他滨1.4 g静脉滴注d1、8；顺铂60 mg静脉滴注d1、30 mg静脉滴注d2；每3周1次)再次化疗，同时联合阿帕替尼500 mg每日1次连续口服治疗。在第1周期化疗的第4天，患者左乳肿物局部渗出减少(图3A)，在第1周期化疗的第8天，左乳肿物局部缺血坏死(图3B)，之后肿块逐渐缩小。联合治疗2个周期后，菜花状肿物坏死脱落，左乳11点方向可见一大小约10 cm×10 cm破溃区，其内可见肉芽组织(图3C)。阿帕替尼用药期间患者出现3级高血压，使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)降压治疗后血压恢复正常，阿帕替尼减量为250 mg每日1次，余治疗过程中仅见轻微不良反应，患者均可耐受。联合治疗2个周期后疗效评价为PR，但是肿块贴近胸壁尚无法手术切除，继续行上述方案治疗，4个周期GP方案化疗后给予单药阿帕替尼的维持疗法(250 mg每日1次)。单药阿帕替尼治疗1个月后，局部破溃创面消失，可见再生上皮及瘢痕(图3D)。之后患者拒绝来院进一步治疗。定期电话随访，患者均未规律服用阿帕替尼，且于2018年12月起停药。2019年5月，患者因左乳肿块再次增大并左上肢肿胀疼痛再次就诊，体格检查：胸壁破溃，伴有恶臭，左上肢肿胀活动受限，颈部多发肿块。浅表淋巴结超声检查:左侧颈根、左侧腋窝、双侧锁骨上肿大淋巴结。建议住院治疗，患者及家属均拒绝，要求仅给予对症止痛治疗。后患者于2019年10月死亡。回顾治疗过程，该患者三线阿帕替尼联合GP方案治疗的无进展生存(PFS)期为18个月。

图1 2017年6月13日患者胸部CT检查结果 图2 2017年6月15日患者左乳肿物病理检查结果[苏木素-伊红(HE)染色，×200]

图3 患者联合方案治疗后左乳肿块脱落[A:阿帕替尼联合GP方案第1周期化疗的第4天(2017年6月19日);B:阿帕替尼联合GP方案第1周期化疗的第8天(2017年6月23日);C:阿帕替尼联合GP方案2个周期治疗后(2017年8月8日);D：单药阿帕替尼维持治疗1个月后(2017年11月18日)

讨 论

LABC是指肿瘤直径>5 cm、肿瘤累及皮肤或胸壁、伴有腋窝淋巴结融合固定或同侧锁骨上淋巴结转移，但在临床上未发现远处转移的一类乳腺癌[2]。LABC常无法直接进行根治性手术切除，进行术前治疗使其原发病灶迅速缩小，局部控制后，争取手术根治是LABC的标准治疗方案。LABC术前化疗的一线药物常选蒽环联合或序贯紫杉类，蒽环紫杉类治疗失败或耐药的患者可选择吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨和铂类药物等。

本例患者为经治的巨块型LABC，分子分型为Luminal B型，选择GP方案的分析如下：(1)托瑞米芬内分泌治疗仅1个月，病情很快进展，考虑对内分泌药物原发耐药。(2)肿瘤短期内生长迅速，需要尽快控制疾病进展，改善生活质量，此时内分泌治疗起效缓慢，多选择化疗；(3)患者既往已经使用过蒽环、紫杉类及长春瑞滨等治疗，且肿瘤呈外生性生长，瘤体巨大伴破溃渗出，肿瘤负荷大，单药化疗很难控制病情，需要联合化疗，而顺铂属于细胞周期的非特异性药物，癌细胞对其细胞毒性作用敏感。因此三线治疗时给予GP方案。

肿瘤的生长离不开丰富的血供，同时肿瘤的增大会促进新生血管生成，因此在巨大肿块型肿瘤患者中抗血管生成的意义重大[3]。抗血管生成药物是靶向治疗中的一大类药物，具有抑制肿瘤血管生成、促使肿瘤血管正常化及重新编辑肿瘤免疫微环境的作用[4]。阿帕替尼是一种高选择竞争性结合血管内皮生成因子受体-2(VEGFR-2)胞内ATP结合位点药物，与其他小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相比具有更高的抑制血管生成活性[5-6]。Hu等[7]的研究表明，阿帕替尼单药对非三阴性乳腺癌患者显示出良好的疗效，中位PFS期达4.0个月。本例患者为巨块型LABC，因此在化疗基础上联用阿帕替尼强化治疗。

从本例患者的治疗情况来看，阿帕替尼联合GP方案治疗乳腺癌局部肿块疗效显著。阿帕替尼联合GP方案治疗2个周期左乳巨型肿块完全脱落，考虑主要与阿帕替尼抗血管生成药物的作用相关。阿帕替尼引起肿块脱落的主要机制为选择性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶活性，从而抑制PI3K-AKT-mTOR和Ras-Raf-MEK-ERK信号通路，减少肿瘤血管生成，阻断肿瘤血供，导致瘤体缺血坏死[8-13]。另一方面，表明阿帕替尼与常规化疗存在协同或叠加作用，从而增加抗肿瘤效果。本例患者后续拒绝进一步治疗，仅使用阿帕替尼单药维持治疗，PFS期达18个月，表明阿帕替尼单药治疗具有很好的抗肿瘤作用。

此例患者为反复治疗的巨块型LABC，阿帕替尼联合GP方案三线治疗取得如此显著的疗效，临床上比较少见。但本例患者的治疗仍存在一些遗憾：患者对疾病认知差，两次拒绝行手术治疗，且未按时化疗，肿块很快再次增大，导致疾病恶化为无法直接手术治疗的巨块型LABC。阿帕替尼联合GP方案治疗后肿块迅速脱落，疗效显著。若患者按时化疗，后续给予局部放疗很可能达到治愈。但患者拒绝进一步治疗，导致疾病再次进展。虽然患者仅口服阿帕替尼单药维持治疗PFS期达到18个月，但患者的生活质量严重降低，最终死亡。

综上，本病例提示，阿帕替尼对于未行手术的乳腺局部呈外生性生长的巨块型肿瘤，可迅速使肿块脱落，近期效果显著，远期也可延长PFS期，值得临床进一步研究。