李真真 白杨 黄婷

2型糖尿病(Diabetes mellitus,TYPE 2)是一种常见的代谢性疾病，约占糖尿病患者的90%[1-3]。有相关研究报道，在TYPE 2患者中有70%～80%合并存在非酒精性脂肪性肝病，两种疾病相互影响，会增加心血管等并发症的发生率，同时也会恶化糖脂代谢、胰岛素抵抗，加重肝脏负担[4-5]。临床中对于TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者的多以糖皮质激素、利尿剂、胰岛素等方式治疗，但根据临床效果来看，该种治疗方式效果较差，长期使用可能造成患者药物性肝损伤。非诺贝特属于氯贝丁酸衍生物类调脂药物，能够减少脂肪酸合成，改善肝功能，抑制激素敏感性脂肪酶活性，降低心血管风险相关因子[6-7]。但关于非诺贝特联合胰岛素治疗TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者的报道较少。本文旨在研究非诺贝特联合胰岛素治疗TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者疗效及对肝功能、血糖含量和血管内皮功能的影响，为临床治疗提供依据。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析郑州市第七人民医院2018年6月至2020年1月收治的150例TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者的临床资料及随访资料，根据治疗方法的不同将其分为对照组(n=70)和观察组(n=80)，其中观察组男42例，女38例；年龄为23～74岁，平均年龄(43.80±4.21)岁；对照组男30例，女40例；年龄为22～73岁，平均年龄(42.62±5.32)岁，两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

二、纳入与排除标准

纳入标准：①均符合《2型糖尿病防治指南》及《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》；②18岁≤年龄≤75岁；③3个月≤病程≤5年；④本研究已通过医学伦理委员会的批准。

排除标准：①伴有心、肝、肾或肺等脏器严重功能不全者；②对本研究药物过敏患者；③肝硬化、重要器官功能障碍、糖尿病视网膜病变等；④妊娠期或哺乳期女性；⑤依从性差者；⑥3个月内参加其他临床试验。

三、研究方法

(一)治疗方法 对照组：健康饮食、合理运动等指导，每天早晚餐前皮下注射诺和锐(丹麦诺和诺德公司，批准文号：S20100049)，起始剂量为0.4 U/(kg·d)，而后跟随随访结果调整剂量；观察组：在对照组基础上于清晨空腹口服0.2 g非诺贝特(上海衡山药业股份有限公司，国药准字：H31021556)，1次/d。两组均治疗3个月。

(二)观察指标 (1)临床治疗疗效：显效：临床症状基本消失，肝功能正常；有效：临床症状有所改善，肝功能基本正常；无效：临床症状及肝功能未得到改善，总有效率=显效率+有效率；(2)肝生化指标：天冬氨酸氨基转移酶(Glutamic oxaloacetic transaminase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(Glutamic pyruvic transaminase,ALT)；(3)血糖：空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)、糖化血红蛋白(Hemoglobin A1C,HbA1c)；(4)血管内皮功能；血清内皮素(Endothelin,ET)、血栓素(Thromboxane,TXB2)、前列环素(Epoprostenol,PGF1)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)。

四、统计学分析

结 果

一、 两组临床疗效比较

观察组与对照组临床有效率分别为92.50%、75.71%(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

二、 两组治疗前后肝生化指标比较

两组治疗前相比，ALT、AST差异较小(P>0.05)，较治疗前相比，两组治疗后ALT、AST均有所下降(P<0.05)，且观察组下降幅度大于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后肝功能水平比较(±s，IU/L)

三、 两组治疗前后血糖含量比较

两组治疗前相比，FPG、2hPG、HbA1c差异较小(P>0.05)，较治疗前相比，两组治疗后FPG、2hPG、HbA1c均有所下降(P<0.05)，且观察组下降幅度大于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血糖含量比较(±s)

四、 两组治疗前后血管内皮功能比较

两组治疗前相比，ET、TXB2、PGF1、NO差异较小(P>0.05)，较治疗前相比，两组治疗后ET、TXB2均有所下降(P<0.05)，PGF1、NO明显上升(P<0.05)，且观察组改善程度明显大于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血管内皮功能比较(±s)

讨 论

非酒精性脂肪性肝病是一种较为严重的慢性肝病，其会逐渐发展成为肝细胞癌、肝纤维化、肝硬化、肝炎等[8-9]。关于非酒精性脂肪性肝病的发病机制，目前并无明确说明，但得到多数学者认可的学说主要与胰岛素抵抗及TYPE 2有关[10]。当胰岛素抵抗时，会增加患者的血浆游离脂肪酸浓度及脂肪分解，引发肝脏脂质代谢异常，大量脂肪聚集于肝脏内，增加细胞膜的通透性，加剧肝细胞氧化应激反应，导致胰岛素受体下调，最终再次加重了胰岛素抵抗[11-13]。有研究显示，胰岛素抵抗、肥胖、血糖代谢紊乱与TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者的病情发展具有密切联系[14]。因此，两种疾病相互影响，相互制约。

胰岛素能够降低血糖、下调胰高血糖素合成分泌水平、调节蛋白质代谢、改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗等[15-16]，但单纯使用胰岛素治疗TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者难以达到理想疗效，根据研究显示，单纯使用胰岛素治疗TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者并不能有效延缓患者肝功能损伤的状态[17]。非诺贝特能够抑制脂肪酸合成，减少脂肪组织的激素敏感性脂肪酶活性，通过线粒体氧化而达到干预脂肪酸的代谢、转化及摄入的目的，属于氯贝丁酸衍生物类调脂药物，多应用于降低心血管疾病中[18-19]。

在本次研究中，观察组治疗后FPG、2hPG、HbA1c下降幅度大于对照组(P<0.05)，这说明，非诺贝特联合胰岛素治疗TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者，能有效改善患者血糖水平，这可能与非诺贝特能够增加饱腹感，控制食量，增加胃内容物排空时间有关[20]。观察组临床有效率低于对照组(P<0.05)，观察组治疗后ALT、AST下降幅度大于对照组(P<0.05)，这说明联合治疗能够有效提高患者临床治疗疗效及改善肝生化指标。较治疗前相比，两组治疗后ET、TXB2均有所下降(P<0.05)，PGF1、NO明显上升(P<0.05)，且观察组改善程度明显大于对照组(P<0.05)，这说明，联合治疗能够改善患者的血管内皮功能，降低心血管疾病发生的风险，这可能与非诺贝特能降低患者血甘油三酯有关。

综上所述，采用非诺贝特联合胰岛素治疗TYPE 2合并非酒精性脂肪性肝病患者临床治疗疗效显著，可改善患者肝功能，降低血糖水平，改善血管内皮功能，值得临床上进一步推广。