朱佳红，蒋鸿青，林爱红

(上海交通大学医学院附属精神卫生中心临床七科，上海 201108)

精神分裂症是临床常见的精神障碍，随着病情进展，部分患者会趋向精神衰退，出现情感淡漠、思维贫乏、意志减退及社交兴趣缺乏等明显的阴性症状，严重影响预后[1]。目前，精神分裂症仍以药物治疗为主，药物治疗能够较好地改善患者阳性症状，但即便应用非典型抗精神病药物对于阴性症状的疗效仍欠佳[2]。团体归因治疗(attributional retraining group therapy，ARGT)作为认知行为疗法(cognitive behavioural therapy，CBT)领域的心理疗法之一，经过系统训练程序，改变不适应归因方式，形成积极归因倾向，调节患者情绪，改变其行为，从而促使阴性症状好转，使患者积极参与社交[3]。团体心理治疗可有效缓解精神分裂症患者阳性症状[4-5]，但关于其对阴性症状及认知功能影响的报道尚少，仍需临床实践来验证。因此，本研究采用ARGT联合非经典抗精神病药物阿立哌唑治疗精神分裂症，观察其对患者阴性症状及认知功能的影响，并探讨可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性研究。选取2020年1月至2020年12月在上海交通大学医学院附属精神卫生中心160例接受治疗的慢性精神分裂症患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(Chinese classification of mental disorders version 3，CCMD-3)[6]中有关精神分裂症的诊断标准；(2)年龄18～45岁；(3)病程>2年；(4)阳性与阴性症状量表(positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评分≥60分。排除标准：(1)有严重躯体疾病者；(2)既往有颅脑外伤史者；(3)伴其他精神障碍或认知损伤者；(4)有酒精或药物依赖史者；(5)处于妊娠期或哺乳期。根据干预方法不同将患者分为对照组(n=80)与观察组(n=80)。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究通过医院伦理审批，所有患者或其监护人均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 予以阿立哌唑(浙江大冢制药有限公司)口服治疗，剂量初始设为5 mg/d，之后剂量根据个体耐受情况逐渐增大，每3～5 d增加5 mg/d，每天两次，最大剂量控制在30 mg/d以内，疗程为12周。

1.2.2 观察组 在对照组基础上增加ARGT治疗，按照模块化操作程序进行，每周1次，每次90 min，共8次。见表2。由两名注册心理咨询师共同实施，并有具备心理治疗经验的助理治疗师协同，负责整理记录治疗过程。

表2 ARGT基本内容

1.3 观察指标

(1)精神症状：采用PANSS量表[7]进行评定，得分越高说明患者症状越严重，治疗前及治疗12周末各进行1次；(2)认知功能：采用持续操作测验(continuous performance test，CPT)[8]、连线测验A(trail making test A，TMTA)[9]及数字符号编码测验(digit symbol test，DCST)[10]评估患者认知功能，治疗前及治疗12周末各进行1次；(3)血清学指标：治疗前及治疗12周末采集患者肘静脉血5 mL，离心分离留取血清，采用酶联免疫吸附法检测磷酸化雷帕霉素靶蛋白(phos-phorylated mammalian target of rapamycin，p-mTOR)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)(美国Merck Milli-pore公司试剂盒)及核心蛋白多糖水平(北京天海益康科技有限公司)；(4)不良反应。

1.4 疗效评价

根据PANSS评分减分率进行疗效评价[11]。PANSS评分减分率>75%，判定为痊愈；PANSS评分减分率为50%～75%，判定为显著进步；PANSS评分减分率30%～49%，判定为进步；PANSS评分减分率不足30%，判定为无效。将痊愈、显著进步、进步合计为总有效，PANSS减分率=(PANSS评分治疗前-PANSS评分治疗后)/PANSS评分治疗前×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的治疗总有效率(93.75%)高于对照组(78.75%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组PANSS评分比较

治疗前两组PANSS评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组阴性症状评分低于对照组(P<0.05)；两组阳性症状、一般病理评分及总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后PANSS各项评分及总分相比治疗前均明显降低(P<0.05)。见表4。

表4 两组PANSS评分比较

2.3 认知功能

治疗前，两组CPT均值、DCST评分及TMTA时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组CPT均值、DCST评分均高于对照组(P<0.05)，TMTA时间相比对照组缩短(P<0.05)；两组治疗后CPT均值、DCST评分相比治疗前均提高(P<0.05)，TMTA时间相比治疗前均缩短(P<0.05)。见表5。

表5 两组认知功能评分比较

2.4 血清p-mTOR、IL-10、核心蛋白多糖水平

治疗前两组血清p-mTOR、IL-10、核心蛋白多糖水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血清p-mTOR低于对照组(P<0.05)，IL-10及核心蛋白多糖水平高于对照组(P<0.05)；两组治疗后血清p-mTOR相比治疗前降低，IL-10及核心蛋白多糖水平相比治疗前增高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组血清p-mTOR、IL-10、核心蛋白多糖水平比较

2.5 不良反应

治疗期间，两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

精神分裂症发病机制尚未完全阐明，其核心症状包括阴性症状、阳性症状及认知损害等，其中阴性症状与长期预后紧密关联，是治疗的关键与难点。药物治疗难以缓解精神分裂症阴性症状，除了患者治疗依从性差有关外，还可能是药物无法纠正患者存在的认知歪曲，从而致使病情无法好转，阴性症状持续存在并加重[12]。因此，探寻新的治疗方式，有效改善患者阴性症状，显得至关重要。归因指将行为形成或事件发生归属于某种原因。归因方式指个体所具备的归因认知方式及随之伴随的特有归因倾向。本研究在药物治疗基础上，通过改变归因方式来促进精神分裂症患者阴性症状的改善，提高疗效，加快恢复。

本研究显示，治疗后，两组治疗总有效率及阳性症状评分等对比差异有统计学意义，但观察组阴性症状评分显著低于对照组，表明ARGT治疗能够更好改善患者阴性症状，这与吴晓优等[13]研究结论一致。通过归因训练，患者逐渐将积极生活事件归因于内部、稳定原因，而将消极生活事件归因为外部、不稳定原因。由于认知发生正向改变，患者生活态度也表现得积极向上，更愿意参加社会交往活动。在归因训练中，患者不断地对行为结果予以归因，归因后产生相应的情绪反应及行为意向，并不断重复进入下一轮归因，如此反复循环，最终促使患者阴性症状好转。既往研究[14]表明，非典型抗精神病药物对精神分裂症疗效确切，但对于病情反复而引起的阴性症状疗效欠佳，难以恢复患者社会功能。本研究证实非典型抗精神病药物阿立哌唑对于精神分裂症疗效较好，联合ARGT治疗可提高对阴性症状的改善作用，充分体现了归因训练的优势。

本研究还显示，观察组治疗后CPT均值、DCST评分高于对照组，TMTA时间相比对照组缩短，表明ARGT联合阿立哌唑治疗精神分裂症，能够改善患者认知功能，与石银燕等[15]研究相符，这可能是由于通过归因训练，帮助患者认识情绪，识别不适应归因，重建归因，应用新的归因方式解释生活事件，由此产生自尊及情绪变化，促使形成积极态度，提高主观能动性，从而促进认知功能的改善。此外，本研究ARGT的治疗疗效与以往很多认知心理治疗研究[16-17]结果基本一致。

神经免疫异常时精神分裂症重要的[18]。雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路障碍不仅会影响突触形成、神经可塑性相关蛋白合成，还在神经元免疫反应和IL-10的抗炎反应中发挥着重要作用。mTOR与精神分裂症等精神疾病的病理过程密切相关[19]。mTOR激活后形成的p-mTOR，会引起信号转导与转录激活因子3水平下调，使得IL-10释放受到抑制。而IL-10作为一种抗炎因子，具有神经保护作用，能够减轻神经退化，且其表达水平与治疗疗效密切相关[20]。p-mTOR水平与精神分裂症患者阴性症状评分呈正相关，而IL-10水平与阴性症状呈负相关[21]。核心蛋白多糖作为一种小分子蛋白聚糖，能够通过结合转化生长因子β而拮抗细胞表面受体酪氨酸激酶，从而参与疾病的发生。精神分裂症患者血清核心蛋白多糖水平降低，且与临床症状与认知功能相关[22]。由上述分析可知，检测血清p-mTOR、IL-10、核心蛋白多糖水平对于精神分裂症治疗疗效评价有着重要意义。本研究显示，观察组治疗后p-mTOR水平低于对照组，IL-10及核心蛋白多糖水平高于对照组，提示下调p-mTOR水平及上调L-10及核心蛋白多糖水平可能是ARGT联合阿立哌唑更好地改善精神分裂症患者阴性症状及认知功能的重要机制之一。

综上，阿立哌唑联合ARGT治疗精神分裂症的临床疗效较显著，可更好地改善阴性症状及认知功能，降低p-mTOR表达及升高IL-10、核心蛋白多糖表达可能是相关作用机制之一。ARGT作为一种CBT领域的心理疗法，可作为临床综合治疗的重要组成部分。但本研究也存在一定的局限性，譬如，观察时间短，尚不清楚ARGT的长期治疗作用；样本量较小，其真实性及准确性仍需要大样本量的研究进行验证。