漏佳颖 徐瑞军 沈丽君 方丽琴

肺癌是死亡率最高且最常见的一种恶性肿瘤［1］，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占比85%，主要包括肺鳞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和肺腺癌（lung adenocarcinomaADC）［2］。多数肺癌早期临床无特异性表现，容易导致漏诊、误诊，确诊时多已进展至晚期或发生转移，错过最佳治疗时机。虽然胸部X光、电脑断层扫描等影像学技术在肺癌的诊断中应用甚广，但由于假阳性率较高，不能检测出亚临床、隐性病变等，故其应用存在局限性［3］。血清肿瘤标志物检测作为一种辅助诊断方法，如今被广泛应用于癌症的诊断与预后评估，但单项标志物检测的敏感性、特异性均较低，因此多种标志物的联合检测受到人们的重视［4］。本研究通过观察癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA 21-1）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）以及生化标志物前白蛋白等在NSCLC患者、肺部良性病患者和健康对照人群血清中的表达情况，探讨以上几种标志物联合检测用于NSCLC诊断的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2019年3月在本院就诊的NSCLC患者150例和肺部良性病变患者60例。（1）纳入标准：均经病理组织学等确诊。（2）排除标准：合并肾脏、肝脏等重要器官功能受损或衰竭者；合并其他恶性肿瘤者；合并严重感染性疾病者。NSCLC组，男94例，女56例；年龄28～82岁，平均60.6岁；肺鳞癌60例，肺腺癌90例。肺部良性疾病组，男34例，女26例；年龄27～85岁，平均55岁。另选取同期在本院进行体检的健康人145例作为对照组。对照组，男88例，女57例；年龄42～83岁，平均53.4岁。四组研究对象的年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 收集NSCLC组患者术前或放化疗前的血液标本，采集肺部良性病变组患者和健康对照组人群的空腹外周血标本，3000 r/min离心10 min，分离血清。用于前白蛋白、CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag的检测。采用化学发光免疫分析系统全自动免疫分析仪（Abbott Architect I2000sr，Abbott Laboratories，Chicago，IL，USA）检测三组研究对象的血清CEA、Scc-Ag水平；采用电化学发光免疫分析仪（the Roche Coche E601，Roche Diagnostics，Mannheim，Germany）检测血清CYFRA 21-1水平，采用临床化学分析仪（Abbott Architect C16000，Abbott Laboratories，Chicago，IL，USA）检测血清前白蛋白水平。每次检测的同时，进行室内质控且结果在控。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用Mann-Whitney检验，多组间两两比较采用Nemenyi检验。利用受试者工作特征曲线（ROC）评价各指标的敏感性、特异性。根据ROC曲线中的Youden指数计算出最优临界值，分别为CEA：2.05 ng/mL，CYFRA 21-1：3.55 ng/mL，Scc-Ag：1.25 ng/mL及前白蛋白：245.4 mg/L。以P＜0.05为差异有统计学意义 。

2 结果

2.1 三组的血清前白蛋白、CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag检测结果比较 NSCLC组和肺鳞癌组患者的血清前白蛋白水平显著低于健康对照组和肺部良性疾病组（P＜0.05），血清CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag水平显著高于健康对照组和肺部良性疾病组（P＜0.05）。肺腺癌组的血清前白蛋白水平显著低于健康对照组和肺部良性疾病组（P＜0.05），CEA水平高于健康对照组和肺部良性疾病组（P＜0.05），CYFRA 21-1、Scc-Ag水平与健康对照组和肺部良性疾病组无统计学差异（P＞0.05）。肺部良性疾病组的前白蛋白水平介于NSCLC组与健康对照组之间，其他三项血清肿瘤标志物的水平与健康对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 三组的血清前白蛋白、CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag检测结果比较

2.2 血清前白蛋白、CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag联合检测诊断NSCLC及其亚型的效能评价 单项检测前白蛋白的AUC值最大，NSCLC组、肺鳞癌组和肺腺癌组的AUC值均为0.874，特异性、阳性预测值均最高，敏感性较某些特异的肿瘤标志物有所下降。NSCLC诊断中敏感性最高的是CEA为74.0%，特异性为60.0%。肺鳞癌诊断中敏感性最高的是CEA为86.7%，特异性为60.0%。肺腺癌诊断中敏感性最高的是CYFRA 21-1为80.0%，特异性为31.1%。前白蛋白与CEA、CYFRA 21-1、Scc-Ag四者联合检测用于NSCLC的诊断，AUC值和阳性预测值均大于任一单独标志物的检测，并且其特异性维持在较高水平（＞90%）。在NSCLC的诊断中，联合检测的敏感性最高（80.7%）。在肺鳞癌的诊断中，联合检测的敏感性为81.7%，仅低于CEA。在肺腺癌的诊断中，联合检测的敏感性为68.9%，低于CEA和CYFRA 21-1。见表2和图1。

表2 血清肿瘤标志物单项检测和联合检测用于NSCLC诊断的效能评价

图1 CEA、CYFRA21-1、Scc-Ag和前白蛋白单独以及联合用于NSCLC诊断的ROC曲线

3 讨论

血清肿瘤标志物检测对癌症的辅助诊断具有重要价值，且常规静脉穿刺获得外周血样本即可用于检测。前白蛋白又名甲状腺素运载蛋白，生物半衰期短，由肝细胞合成，是一项用于评估营养状况和营养支持效果的重要指标［5-6］，还可用于预测癌症预后和复发［7-8］，在肺癌的早期诊断中也有一定价值［9］。CEA是临床应用较为广泛的一种肿瘤相关抗原，是具有人类胚胎抗原决定簇的一种酸性糖蛋白，主要表达于胚胎发育阶段和肿瘤组织中，目前较普遍用于肺癌诊断的肿瘤标志物之一，并可用于肺癌治疗疗效的监测。CYFRA 21-1为细胞角蛋白19的片段，存在于单层和复层上皮肿瘤细胞的胞浆内，当肿瘤细胞坏死时释放入血清，血清中CYFRA 21-1含量升高。Scc-Ag是鳞状上皮细胞癌抗原，主要存在于子宫、肺、头颈部等鳞状上皮细胞癌组织中，是诊断鳞癌的重要标志物［10］。

本研究结果显示，NSCLC患者的血清CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag水平均高于健康对照组及肺部良性疾病组（P＜0.05），而肺腺癌组患者血清CYFRA 21-1、Scc-Ag水平与健康对照组和肺部良性疾病组比较无明显统计学差异（P＞0.05）。根据肺腺癌的CYFRA 21-1和Scc-Ag低水平这一特性，对于经影像学检查初步判断为恶性结节的组织来源和病例分型有明确参考价值。肺部良性疾病组与健康对照组的肿瘤标志物水平之间无差异。而NSCLC患者血清前白蛋白水平与其它肿瘤标志物相反，显著低于健康对照组及肺部良性疾病组（P＜0.05），可能是由癌症患者自身营养状况或身体机能较差所致。因此，可将血清前白蛋白作为一项肿瘤患者基础情况的综合评估、合适治疗方案的选择以及疾病预后判断的评价指标，具有潜在价值。以组织病理学诊断为金标准，ROC曲线结果表明肿瘤标志物的单项检测中前白蛋白的AUC值、特异性和阳性预测值最大，说明前白蛋白诊断NSCLC及其不同亚型的效能优于其它三种肿瘤标志物，但是单项血清标志物检测的敏感度或特异性往往难以满足临床早期诊断肺癌的要求。本研究将前白蛋白与CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag四者进行联合检测，结果表明四者联合检测诊断NSCLC的AUC值高于任一单项检测，说明联合检测的特异性较高，敏感性为80.7%，还提示肺腺癌诊断应进一步参考其他标志物的检测结果。

综上所述，前白蛋白可作为诊断NSCLC的潜在标志物之一，联合CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag等肿瘤标志物可提高检测的特异性，有助于NSCLC的早期诊疗，并可辅助肺癌病理分型的判断。