宫程成 郭红 杜易珊 李婷 李琳 夏炎

过度饮酒会使饮酒者心理和躯体对酒精产生渴求和依赖，导致酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）的发生[1]。而长期饮酒会影响认知功能，如记忆力下降，判断力和执行功能受损等[2-5]。有研究发现，长期饮酒导致脑内谷氨酸水平升高[6-9]。但这种谷氨酸改变经常受到患者饮酒和戒断状态的影响。目前关于戒断后AUD患者的研究较多，少有研究探讨持续饮酒的AUD患者认知功能改变是否与脑部谷氨酸复合代谢物 （glutamate and glutamine,Glx）水平相关。本研究应用氢质子磁共振波谱技术（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）和认知功能量表来测定持续饮酒的AUD患者脑部Glx相对浓度和认知功能情况，并探讨两者之间的相关关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 AUD组来自哈尔滨医科大学附属第一医院2019年6月至2020年12月招募的AUD患者。入组标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册第5版》（DSM-5）关于AUD的诊断标准；②男性，年龄18～60岁，右利手；③持续饮酒，近1年无酒精戒断史；④小学以上文化程度，或有一定的阅读理解能力。排除标准：①共患其他重性精神障碍；②存在除酒精以外的其他物质成瘾（不包括烟草成瘾）；③患有躯体疾病；④有磁共振波谱检查禁忌证；⑤近半年服用影响认知功能或谷氨酸代谢的药物。

同期公开招募无饮酒史的健康志愿者为对照组。入组标准：①无躯体和精神疾病病史；②男性，年龄18～60岁，右利手；③不饮酒或极少饮酒（每月饮酒≤2次，每次饮酒量＜1标准杯），且近1个月未曾饮酒；④家系中无酒精和药物成瘾者；⑤小学以上文化程度，或有一定的阅读理解能力。排除标准同AUD组。

本研究通过哈尔滨医科大学附属第一医院伦理委员会审批。所有受试者签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集研究对象的一般资料和饮酒情况，饮酒情况包括饮酒史、平均每日饮酒量和平均每月饮酒天数。饮酒量计算使用标准杯（drink），1标准杯约10 g纯酒精。纯酒精含量折算方法：酒精量（g）＝饮酒量（mL）×酒精含量%（V/V）×0.8（g/mL，酒精比重）。

1.2.2 常规磁共振扫描 所有研究对象进行全脑磁共振扫描，对感兴趣区（RoI）——左侧前额叶白质进行三维定位（见图1），并排除器质性疾病。扫描使用Philips Intera Achieva 3.0 T超导磁共振仪，图像后处理应用View Forum R5.1.1.1工作站。T1加权像序列：重复时间（TR）/回波时间（TE）为 2000 ms/20 ms。 T2加权像序列：TR/TE 为 3000 ms/80 ms。T2水抑制成像序列：TR/TE为11000 ms/120 ms。E-sDW-SSh-HR序列：TR/TE为 2634 ms/58 ms，视野 220 mm×220 mm×140 mm，采集矩阵 512×512，层厚为6.0 mm，层间距0.6 mm。数据采集约需15～20 min，期间要求参与者的头部位置不能移动。

图1 左侧前额叶白质的感兴趣区勾画

1.2.31H-MRS扫描 采用受激回波采集方法，TR/TE为2000 ms/17 ms，翻转角90°。在左侧前额叶白质勾画 RoI（大小为 2 cm×2 cm×2 cm）。 RoI中尽量包含更多的前额叶白质，少包含侧脑室内的脑脊液，并避开颅骨骨质，以防造成磁场的不均匀性。RoI的平均采样时间为5 min，平均信号次数128。体素内匀场、发射/接收增益调节、水抑制和无水抑制扫描均由自动预扫描程序完成，水抑制程度为98%，半高线宽小于10 Hz。

图像采集完成后，使用磁共振扫描仪自带软件自动完成基线校准、信号平均和代谢产物识别，以及代谢产物波峰曲线下面积的计算，并得到以肌酸 （creatine,Cr）为参照的代谢产物比值——Glx/Cr（即 Glx相对浓度）。

1.2.4 认知功能评定 由2位主治医师应用蒙特利尔认知评估量表 （Montreal cognitive assessment,MoCA）及简易智力状态检查量表 （mini-mental state examination,MMSE）对AUD组与对照组进行认知功能评定，其中AUD组在开始治疗前评定。若研究对象受教育年限＜12年，则在测评结果上加1分以校正受教育程度的偏倚。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0进行统计分析。研究对象年龄、受教育年限、饮酒史、平均每月饮酒天数、Glx相对浓度、认知功能量表评分等符合正态分布，采用±s描述，独立样本t检验进行组间比较，平均每日饮酒量非正态分布，用M（QL，QU）描述。AUD患者左侧前额叶白质Glx相对浓度、认知功能与饮酒史及平均每月饮酒天数的相关性分别采用Pearson相关分析，与平均每日饮酒量相关性采用Spearman相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料和饮酒情况 AUD组和对照组年龄与受教育年限均无统计学差异（P＞0.05）。见表1。AUD组饮酒史（20.1±8.7）年，平均每日饮酒量6.0（3.0，10.5）标准杯，平均每月饮酒（22.6±7.8）d。

2.2 前额叶白质Glx相对浓度和认知功能 27例研究对象的磁共振平扫均无显著异常。AUD组左前额叶白质Glx相对浓度比对照组增高，差异有统计学意义 （t=6.912，P＜0.001）。与对照组相比较，AUD组的认知功能MoCA评分（t=-2.724，P=0.012）、MMSE 评分（t=-3.387，P=0.003）较低，差异有统计学意义。见表1。

表1 AUD患者和对照组的一般资料、左侧额叶白质Glx水平和认知功能评分

2.3 相关性分析 AUD组左侧前额叶白质的Glx相对浓度与平均每月饮酒天数呈正相关（r=0.567，P=0.035），与饮酒年数和平均每日饮酒量未发现统计学相关关系（P＞0.05）。AUD患者的认知功能MoCA 评分 （r=-0.663，P=0.010）、MMSE 评分（r=-0.687，P=0.007）与平均每月饮酒天数分别呈负相关，与饮酒年数和平均每日饮酒量未发现统计学相关关系（P＞0.05）。AUD患者左侧前额叶白质的Glx相对浓度与MoCA评分（r=-0.382，P=0.178）、MMSE 评分（r=-0.368，P=0.195）的相关无统计学意义。

3 讨论

本研究发现，AUD组左侧前额叶白质Glx相对浓度增高，且与平均每月饮酒天数呈正相关关系，验证了长期大量饮酒患者中枢神经系统的谷氨酸兴奋性增高假设，与既往很多研究[10-11]基本一致。既往研究证实，长期饮酒会导致前额叶白质Glx浓度改变[10-13]。ENDE等[10]发现未治疗的重度饮酒者额叶白质谷氨酸水平与AUD严重程度呈正相关，尤其与酒精使用时间和使用量有关。GIACOMETTI等[11]研究发现，长期饮酒导致谷氨酸水平升高，部分原因可能是谷氨酸转运蛋白下调导致谷氨酸转运减少，突触前代谢性谷氨酸受体受损。但也有部分研究得到不同结果，如MURRAY等[12]发现AUD患者前额叶的谷氨酸水平低于健康对照，FRYE等[13]研究发现谷氨酸水平升高与其饮酒行为和饮酒严重程度之间没有显著相关性。如前所述，大量研究证明饮酒会导致患者前额叶谷氨酸代谢产物改变，而这种Glx相对浓度水平的不同，可能是患者饮酒时间、饮酒量、自身代偿能力，以及研究对象入组标准和样本量等多种因素不同导致的。

本研究发现，AUD患者的认知功能降低，且与平均每月饮酒天数呈负相关关系，验证了持续饮酒的AUD患者注意力、判断力和执行功能等认知功能受损与饮酒情况相关的观点，与既往研究[14-18]结果基本一致。陶睿等[14]发现AUD患者在注意网络功能测验中的警觉网络评分以及正确率有降低。洪珊珊等[15]进一步发现AUD患者的执行功能、注意力、抽象能力、记忆力，均显著低于健康人群。CRESPI等[16]、杜好瑞等[17]研究发现AUD患者执行功能显著受损，并且执行功能损害与终身饮酒时间呈正相关。以上研究都证实饮酒会导致患者产生学习、注意、言语、执行等多方面认知功能损伤。本研究结果与前述发现基本一致，即持续饮酒会诱发神经系统改变，导致认知功能障碍，严重影响患者的康复和生存质量[19]。同时，本研究发现AUD患者的认知功能水平与平均每月饮酒天数呈负相关，说明饮酒频率越高，患者的认知功能损害越严重。

本研究发现AUD患者谷氨酸代谢物浓度与认知功能之间虽然有负相关趋势，但无统计学意义。该结果与文献不同。有既往研究认为，AUD患者脑部Glx相对浓度水平与认知功能障碍具有相关性[20-21]。谷氨酸在脑中起重要作用，但高浓度谷氨酸具有神经毒性，会对脑组织产生损害[22]。AUD患者脑部谷氨酸水平升高，可能通过破坏正常的突触信号传递而损害学习和记忆过程，从而损害神经认知功能[23]。另有研究发现Glu系统功能障碍会导致前额叶白质损伤，进而降低患者认知功能[24-25]。上述研究都说明AUD患者的谷氨酸代谢产物水平与认知功能密切相关。但是也有相反结果，如SCHULTE等[26]发现，Glx相对浓度与物质使用障碍的类型和严重程度无关，但认为Glx相对浓度与认知功能障碍之间的关系仍应进一步研究。本研究未发现AUD患者谷氨酸代谢物水平与认知功能之间具有统计学相关关系，其原因可能是样本量较少导致的假阴性结果，未来可以继续扩大样本量来对该结果进行校正。

综上所述，本研究发现持续饮酒的AUD患者前额叶白质谷氨酸代谢水平升高和认知功能下降，提示长期持续饮酒对脑部谷氨酸代谢和认知功能具有影响。虽然受到样本量较少的限制，但是本研究结果对于AUD患者谷氨酸功能的研究仍有一定探索价值。未来研究需扩大样本量，并增加探讨AUD患者戒断前后Glx相对浓度变化的纵向研究，以探索脑部谷氨酸代谢产物水平作为AUD患者脑功能损害特异性神经影像学标志物的可能性。