陈雪芳 杨冰 张君润 刘洁灵卢敬翀 徐安定 朱慧丽

柯萨科夫综合征（Korsakoff syndrome）常见病因是长期酒精滥用，也可见于长期肠外营养、剧烈呕吐、胃肠道术后等引起的硫胺素缺乏症。单纯疱疹病毒性脑炎也可遗留认知和行为异常等神经功能后遗症，但未见符合Korsakoff综合征的相关报告。现报告1例单纯疱疹病毒性脑炎治疗后临床特征表现为Korsakoff综合征的患者，以提高临床医师对该类疾病的早期识别和预后判断。

1 临床资料

患者，男，60岁，因“发热 3 d，反应迟钝 1 d余”于2020年8月7日入住我院神经内科。入院3 d前出现咽痛、发热，入院当天出现反应迟钝、对答不切题、言语减少、表情呆滞，体温39.0℃。患者既往无酗酒史。入院查体：神志淡漠，反应迟钝，对答部分切题，记忆力、定向力、计算力明显减退，四肢肌力、肌张力正常，双侧病理征（-），脑膜刺激征（-）。脑部磁共振成像显示双侧颞叶、海马、岛叶T2flair、DWI呈高信号（图1 A～F）。完善腰椎穿刺术，脑脊液压力 152 mmH20，白细胞 17×106/L，以淋巴细胞为主，红细胞200×106/L，生化未见明显异常（表 1）。脑电图提示广泛慢波，高度怀疑病毒性脑炎，予抗病毒阿昔洛韦10 mg/kg静脉滴注，每日3次。3 d后患者病情加重，出现昏迷，应激性溃疡并消化道出血。入院第4天再次行腰椎穿刺术，脑脊液压力 120 mmH20，脑脊液蛋白明显增高（表 1），脑脊液病原学二代测序显示单纯疱疹病毒-1（herpes simplex virus-1，HSV-1）序列7774条，鉴定的病毒基因覆盖度85.9%；脑脊液病自身免疫相关性脑炎抗体阴性。复查脑部磁共振示双侧颞叶、海马、岛叶、前额叶及左侧豆状核T2Flair、DWI高信号影（图 1 G～L），SWAN 序列提示双侧颞叶内侧多发微出血病灶（图2 A）。考虑诊断为“单纯疱疹病毒性脑炎”，予抗病毒，丙种免疫球蛋白 400 mg/（kg·d）调节机体免疫，连续5 d，及对症支持治疗。14 d后患者意识恢复至嗜睡状态，遵嘱完成睁眼、握手动作，再次复查脑部磁共振T2Flair与前次病灶相仿 （图1 M～O），DWI高信号消失（图1 P～R），微出血灶较前吸收（图2 B）。治疗30 d后患者神志恢复正常，可下地步行，自发言笑，语言增多，近期记忆减退，于2020年9月7日出院，予盐酸多奈哌齐片10 mg/d改善认知治疗。

图2 入院第4天、2周头颅MR SWAN序列影像 A：入院第4天SWAN提示双侧颞叶内侧多发微出血；B：入院2周后复查SWAN示双侧颞叶内侧微出血较前吸收。

表1 腰椎穿刺脑脊液检测结果

出院3个月后回院复诊，家属诉患者有明显短期记忆障碍和学习能力下降，无失语或运动障碍，常有虚构、错构，与人沟通交流时易将现实与往事混淆。近10年认识的人或发生的事情无法回忆，10年前记忆保留，把以前的经历描述成刚刚发生的事情。简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）得分 18 分，定向、记忆力评分均丢失，计算力、语言能力评分保留；蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分 14分，记忆、回忆、定向力评分丢失，视空间与执行功能、命名、语言评分保留。2020年11月12日再次复查脑部磁共振显示脑萎缩，以双侧颞叶、海马最为明显，双侧颞叶、海马、岛叶T2flair仍有高信号影（图1 S～U）。患者临床表现符合 “Korsakoff综合征”，治疗上给予盐酸多奈哌齐片10 mg/d,利用计算机辅助认知训练系统对患者定向力、记忆功能进行康复训练。

图1 入院前、入院第4天、2周及3个月后头颅MRI影像 A～C.入院前T2Flair示双侧颞叶、海马、岛叶异常高信号；D～F.入院前DWI示双侧双侧颞叶、海马、岛叶斑片状高信号；G～I.入院第4天T2Flair示双侧颞叶、岛叶、前额叶及左侧豆状核脑回样、斑片状高信号；J～L.入院第4天DWI示双侧颞叶、岛叶、前额叶脑回样、斑片状高信号；M～O.入院2周后T2flair示双侧颞叶、岛叶、前额叶、豆状核高信号；P～R.入院2周后 DWI高信号消失；S～U.出院后3个月T2Flair示双侧颞叶、海马萎缩，双侧颞叶、海马、岛叶高信号；V～X.出院后3个月DWI未见明显高信号影。

2 讨论

单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）患者中存在明显且普遍的认知缺陷，严重的记忆障碍较为常见，主要表现有顺行性、逆行性遗忘，其中以顺行性记忆障碍缺陷更为常见和严重，执行功能、言语表达受损较轻[1-2]，而以性情改变、错构、虚构、时空定向力障碍为表现的Korsakoff综合征未见报告。本文患者近期记忆障碍明显，近10年的记忆广度下降，时间及空间定位障碍，明显的错构和虚构，但执行功能、语言表达未见明显受损，具有Korsakoff综合征的临床特征。目前，非硫胺素缺乏引起的Korsakoff综合征未见报告，本报告HSV患者病灶累及双侧颞叶、海马、岛叶及基底节区，3个月后的头颅磁共振显示双侧颞叶、海马明显萎缩，提供了致Korsakoff综合征的解剖结构依据。

研究表明，Korsakoff综合征中的遗忘症通常与大脑双侧结构受损导致神经网络的中断引起的，尤其是颞叶内侧受损有关[3]。在一项神经病理学研究中，与无饮酒的健康对照组相比，酒精依赖的Korsakoff综合征患者海马体积明显减少[4]。Papez环路是一个与记忆、学习紧密相关的重要脑结构，起始于海马，通过达乳头体、丘脑前核、扣带回，再返回海马形成的有关记忆的编码、形成和巩固的神经封闭环路。任何累及双侧Papez环路上的病变破坏环路完整性，可能导致新记忆无法形成，甚至持久性记忆缺失[5]。海马结构与认知及记忆水平之间存在着密切联系，海马萎缩、体积下降是认知功能障碍的重要因素，是初期记忆衰退和痴呆的早期标志[6]。丘脑、额叶及颞叶内侧之间相互连接提供了对记忆功能的调节作用，这些部位的病变也可能会引起Korsakoff综合征的记忆障碍[7]。

尽早酒精戒断及补充硫胺素可改善硫胺素缺乏引起Korsakoff综合征临床症状[8-9]。有病例报告乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、非竞争性N-甲基-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂盐酸美金刚可改善Korsakoff综合征患者认知功能评分，但多数患者仍遗留定向及记忆力障碍[10-11]。目前对Korsakoff综合征的认识多为病例报告，其治疗方法仍需更多基础及临床研究提供理论及循证医学证据。

综上所述，Korsakoff综合征主要表现为严重记忆受损、时空定向障碍、虚构及错构，其病因除慢性酒精中毒及长期肠外营养、剧烈呕吐、胃肠道术后引起硫胺素缺乏之外，临床医生还需警惕导致Papez环路完整性受损的其他病因，尤其当病灶侵犯双侧海马、颞叶结构时。早期发现并积极给予康复锻炼及改善认知药物治疗可能减轻患者临床认知功能损害。