张晓娟 李守巍

烟曲霉菌是一种腐生真菌，在花园和温室土壤肥料等自然环境中大量存在。颅内烟曲霉菌的感染较少见，且多发生在免疫功能低下的患者，以炎性肉芽肿的病理形式表现的患者更是十分罕见。查阅国内外文献，颅内炎性肉芽肿报告仅有2例，且患者均未救治成功[1]。首都医科大学三博脑科医院成功救治1例烟曲霉菌颅内感染的患者，现报告如下。

1 临床资料

患者，男，27岁，主因“突发不能言语伴表情呆滞10 d”入院。患者于入院前10 d工作中突然出现不能言语，双眼无神，表情呆滞等症状，当即被同事送往当地精神病专科医院，行头颅MRI示左额叶占位性病变。转入三博脑科医院。查体：体温 36.2℃，脉博 72次/分，呼吸 18次/分，血压120 mmHg/65 mmHg，嗜睡，表情呆滞，失语，计算力、定向力查体不配合，双侧瞳孔直径4.0 mm，对光反射灵敏，鼻唇沟无变浅，全身深浅感觉查体不合作，四肢肌张力、肌力正常，左下肢巴宾斯基征阴性，右下肢巴宾斯基征可疑阳性。入院头颅MRI检查：左额叶占位，考虑炎性改变。见图1。肺CT结果示左肺下叶背段炎？乙肝抗原、梅毒抗体、丙肝抗体、抗HIV均阴性。结核分枝抗菌抗体（-）。EBV抗体阴性。巨细胞病毒抗体阴性。血常规示白细胞7.49×109/L，淋巴细胞1.5×109/L，中性粒细胞5.35×109/L。生化检查示总蛋白67.67 g/L，白蛋白/球蛋白为2.19。尿常规比重1.032，其他正常。凝血D-二聚体0.73 μg/mL。

图1 影像资料 A、B为入院时头部增强的T1WI；C、D为入院时头部T2WI。A-D头颅MRI示左额叶白质区见大片不均匀长T1WI长T2WI信号影。考虑炎性变？ E为入院时头CT示左额叶见大片状不均匀略低密度；F为第1次术后头CT示左侧脑室受压变窄，幕上中线结构右偏，左侧大脑半球脑沟变窄；G为第2次术前，意识加深后复查CT，显示中线右偏约2 cm，病情明显加重，已形成脑疝；H为第2次术后头CT示幕上中线轻度右偏；I为入院时肺CT可见左肺下叶背段炎症。

入院后第3天，患者出现右侧肢体肌力下降到2级，左侧肢体肌力5级。予以脱水药物及激素甲泼尼龙（米乐松）80 mg，密切观察病情。由于患者病情进展，颅内占位效应明显，入院第5天急诊全麻下行左额开颅病损切除术。术中见脑组织压力明显增高，病变位于左额脑内，实性，色灰黄、质稍韧、边界不清，血供一般，病变深达胼胝体，术中快速病理提示炎性肉芽肿，行病灶部分切除术，术后积极对症治疗。术后第1天查体：左侧肢体肌力3级，右侧肢体肌力1级。术后第2天病理回报：颅内真菌感染伴肉芽肿形成（见图2）。D-二聚体4.66 μg/mL。术后第3天患者突然出现意识障碍，右下肢肌张力增高，查体：浅昏迷状态，左侧肢体肌力3级、右侧肢体肌力1级，左侧下肢巴宾斯基征阴性，右侧下肢巴宾斯基征阳性。急查头颅CT示：左侧脑室受压变窄，中线结构右偏超过1 cm，已形成脑疝，手术指征明确。急诊第2次手术：行左额原切口开颅病变切除+去骨瓣减压术，术中可见脑组织张力明显增高，病变实性，色灰黄，质稍韧、边界不清。第1次术后病理结果已明确为真菌感染，本次术后只送检组织培养同时直接镜下检查，未送病理检查，予以甘露醇降颅压、抑酸、预防感染及对症治疗，并经验性使用氟康唑200 mg，每天一次抗真菌治疗。患者术后朦胧状态，可自主睁眼，无法遵嘱活动，左侧肢体肌力5级，右侧上肢肌力1级，右侧下肢肌力2级，肌张力正常。第2次术后组织镜检结果为真菌菌丝生长，考虑为烟曲霉菌，给予伏利康唑负荷量400 mg，后给予300 mg，每12 h一次抗真菌治疗。术后第4天组织培养结果：烟曲霉菌感染。因第2次手术后的组织培养结果与第1次手术后的病理检查结果是一致的，故明确诊断为烟曲霉菌颅内感染，给予卡泊芬净70 mg负荷剂量后给予50 mg每天一次抗真菌治疗。术后第6天患者意识较前稍好转，自主睁眼，呼之可应，可简单动作，手术切口愈合好，骨窗无明显鼓胀。术后第11天查体：生命体征基本正常，神志清楚，手术切口愈合良好，减压窗张力不高，左侧肢体肌力4级，右侧上肢肌力1级，下肢肌力2级，肌张力正常，右侧下肢巴宾斯基征阳性。患者病情平稳出院，转他院康复治疗。出院后3个月电话随访患者无发热，神志清楚，左侧肢体肌力5级，右侧上肢肌力2级，右侧下肢肌力3级。

图2 术后病理结果 病变位于白质，其内大量散在小血管周围淋巴浆细胞、中性粒细胞浸润，部分累及血管壁；伴有上皮样细胞增生及多核巨细胞反应，并可见多发灶片状坏死。符合诊断为慢性肉芽肿性炎，伴血管累及和破坏:PAS染色显示真菌菌丝及芽孢，并见多核巨细胞吞噬，考虑为真菌感染。

2 讨论

烟曲霉菌是一种条件致病菌，通常发生在免疫功能缺陷的患者。本例患者年青，既往无相关免疫异常疾病，住院期间的检查系列血自身免疫等指标均正常。烟曲霉菌所引起颅内感染的临床表现形式有脑膜炎、脑膜脑炎、脑积水、肉芽肿、脓肿等[2]。其中，肉芽肿的影像学及临床症状无明显的特异性，易造成误诊误治[3]。临床症状主要与病变发生的部位有关[4]。

虽然烟曲霉菌不寄生在人类呼吸道内[5]，但最常发生感染的部位是肺部，主要因患者吸入空气中烟曲霉菌的分生孢子引起[6]。有研究表明37%健康成人肺活检标本中可以发现烟曲霉菌DNA[7]。免疫功能正常的人可以快速消灭病原体，防止炎症性肺损伤及远隔部位的感染[8]。免疫功能低下的患者则更易出现侵袭性感染[9]，通过血行播散造成远处器官的侵犯，其中包括颅内感染。本病例未发现患者免疫功能缺陷，但已明确诊断为烟曲霉菌感染。分析其发病机制及原因可能如下。①虽然我们已经详细的询问了患者的既往病史，也进行了相关检查，但患者仍有可能存在未发现的隐匿的免疫功能缺陷。②空气中含有丰富的烟曲霉菌的分生孢子，大多数患者的烟曲霉菌的颅内感染从肺经血行途径扩散到脑组织，而通过直接或连续扩散发生的较少。此例患者入院时的肺CT可见左肺下叶背段炎性病变，这可能是烟曲霉菌感染所致。患者D-2聚体入院时为0.73 μg/mL，高于正常值，有可能是真菌进入血液所引起的高凝状态。以上推测间接提示了颅内感染的途径。但很遗憾，患者当时未行痰涂片、痰培养和血培养检查，所以没有直接的证据证明烟曲霉菌进入中枢神经系统的过程。③患者发病前曾局部外用皮质类固醇激素治疗皮疹。这可能也会对全身的免疫功能造成影响。

此例患者临床症状上以失语及精神异常起病，并迅速进展为肢体活动障碍。影像学MRI表现（见图1A-D）考虑炎症可能性大。因患者免疫功能正常，最初未考虑到颅内的真菌感染，所以在第1次手术后仅进行了病理检查，未行组织直接镜检和微生物培养检查。术后第2天患者因脑水肿加重出现占位效应，进行第2次手术，才有机会进行病变组织的镜检和培养检查。虽然组织培养的结果不能直接反映第1次手术的情况，但考虑到第1次术后的病理结果与第2次组织培养结果的一致性，以及两次手术间隔时间短（不足3 d），理论上不足以继发新的真菌感染。给予针对烟曲霉菌的治疗后，效果理想，故可以明确诊断为烟曲霉菌所致的颅内炎性肉芽肿。

该患者以炎性肉芽肿的临床表现形式出现，这也正是患者免疫功能良好的一种表现。这给我们在临床工作中带来的启示：即使是免疫功能正常的患者，在发现颅内占位同时合并肺部感染时，要考虑到烟曲霉菌等真菌感染的可能。及时行痰培养、血培养等病原学检查，以早期明确诊断。特别是当术中发现冰冻病理为炎性肉芽肿时，更要进一步行组织镜检和培养检查以明确诊断，以便早期应用合理的抗真菌治疗，防止误诊、误治。

烟曲霉菌致中枢神经系统感染的死亡率极高。据报道[10]，死亡率超过90%。本例患者在脱水降颅压及激素治疗不满意的情况下，及时给予手术治疗并使用伏利康唑联合卡泊芬净的抗真菌治疗，取得了理想的疗效。我们成功地挽救了患者的生命，也为烟曲霉菌所致颅内感染的治疗，留下了宝贵的经验。