穆热提·阿卜迪肖库尔 冯艳

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是睡眠时上呼吸道的阻塞引起的呼吸暂停和低通气。OSAHS 病理性呼吸会扰乱患者正常睡眠过程中的呼吸活动，引起患者动脉血氧饱和度(SaO2)降低、高碳酸血症等病理变化。研究表明OSAHS与心血管疾病具有显著的相关性，其被认为是心律失常、冠心病等心血管疾病发病可控的独立危险因素[1]。心脏自主神经中交感和副交感神经相互作用的平衡维持着心脏正常的电活动，一旦两者的平衡状态遭到破坏，将出现各种电活动的异常、心律失常，甚至猝死。心率变异(HRV)是评估心脏自主神经调节功能的一项无创检测方法，晨起外周血儿茶酚胺检查可反映患者夜间交感神经活动情况。笔者主要通过对本院OSAHS患者的睡眠监测、HRV、外周血儿茶酚胺(Catecholamine，CA)浓度等资料进行分析，评估OSAHS 患者心脏自主神经活动，旨在了解OSAHS患者上述资料的变化特点及其相关因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

该项研究通过新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会批准，所有参与调查患者均知情并签署同意书。本研究纳入了2018年1～12月因睡眠打鼾就诊于本院完善多导睡眠监测(PSG)且诊断为OSAHS患者为观察组，有打鼾症状同期完善PSG 检查后未达到OSAHS标准患者为对照组。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 OSAHS诊断标准 符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011 年修订版)》[2]：每夜7 h 睡眠过程中呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)≥5 次/小时(AHI：平均每小时呼吸暂停与低通气的次数之和)，并伴打鼾、白天嗜睡等症状。根据AHI将OSAHS分为轻度(5≤AHI≤15)，中度(15＜AHI≤30)，重度(AHI＞30)。

1.2.2 排除标准 排除中枢或复杂性SAHS患者；除外服用洋地黄类药物及先天性心脏病等心血管疾病；排除脑血管病、帕金森病、严重器官功能不全或衰竭患者，除外慢性阻塞性肺疾病、代谢性中毒、水电解质紊乱及口服中枢兴奋及抑制药物者；除外合并甲状腺功能、腺垂体功能异常、原发性醛固酮增多症等内分泌疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 基线资料 统计分析两组患者的性别、年龄、颈围、腹围、体质指数(BMI)等资料。

1.3.2 PSG 指标 多导睡眠监测采用澳大利亚PSG 仪Compumedics E 系列对受试者进行夜间连续睡眠监测7 h后进行分析，检查当天禁止饮酒、禁止服用催眠药、镇静剂及咖啡因。监测结果由专业医师判读分析验证，分析资料包括：AHI、夜间平均血氧饱和度(MSaO2，%)、夜间最低血氧饱和度(LSaO2，%)、夜间平均心率、夜间最快心率。

1.3.3 HRV 所有纳入病例均采用 Med Ex MAECG-200动态心电记录仪及分析系统进行动态心电图监测和数据分析，数据记录时长至少22 h，获取HRV 的时域性指标：正常窦性RR 间期总体标准差(SDNN)，正常连续窦性RR 间期差值均方根(r MSSD)，相邻RR 间期差值＞50 ms占间期总数的百分比(PNN50%)。

1.3.4 晨血CA 代谢产物检测 患者完善PSG 检查第二日晨起留取5ml外周血标本，应用液相色谱-串联质谱法(1iquid chromatography-tandem mass spectrometric，LC-MS)检测血甲氧基肾上腺素(MN，ng/L)、甲氧基去甲肾上腺素(NMN，ng/L)、VMA1(香草扁桃酸1，ng/24 hr)、VMA2(香草扁桃酸2，ng/24 hr)，肾上腺素和去甲肾上腺素在体内主要通过儿茶酚甲基转换酶和单胺氧化酶的作用生成中间代谢产物MN 和NMN，最终代谢产物是香草扁桃，而MN 和NMN 有较好的稳定性。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 20.0 统计软件进行数据处理。计量资料正态性用单样本Kolmorow-Smironov检验、方差齐性用Levene检验，P＞0.05 表示样本数据呈正态、方差齐；满足条件计量资料，观察组与对照组两组间数据比较采用两独立样本T 检验，观察组组内三组比较采用单因素方差分析LSD检验，结果以±s表示，P＜0.05示差异有统计学意义。

对不符要求的计量资料进行非参数检验的秩和检验，两独立样本间采用Mann-Whitney(Wilcoxon-W)检验法，多组样本之间采用Kruskal-Wallis-H 检验法，多组间两两进行K-W-H 单因素成对比较，数据结果以中位数(最小值，最大值)[M(min，max)]表示，P＜0.05示差异有统计学意义；计数资料以[例数，率(n，%)表示]，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson 相关性(双变量相关)。

2 结果

2.1 基线特征比较

对照组73例；观察组193例，其中轻度47例、中度72例、重度74例。两组患者在性别、年龄、颈围、腹围、BMI等方面均有差异(P均＜0.01)，见表1。

表1 各组患者的基线资料

2.2 PSG 及HRV 资料比较

观察组夜间MSaO2、LSaO2、r MSSD、PNN50%均明显小于对照组(P均＜0.01)，AHI、夜间最快心率均明显大于对照组(P均＜0.01)；夜间平均心率、SDNN 两组无差异。观察组轻、中、重组间比较中，重度组夜间MSaO2、LSa O2均明显低于轻、中度组(P＜0.05)，AHI明显大于轻、中度组(P＜0.05)；在PNN50%方面重、中度组明显小于轻度组(P＜0.05)；而轻、中、重三组在夜间最快心率、SDNN、r MSSD 等方面无差异，见表2、3。

表2 各组患者夜间PSG 比较

表3 各组患者HRV 时域指标的比较

2.3 CA 代谢产物比较

观察组血MN、NMN 及VMA2水平明显高于对照组(P均＜0.05)，血VMA1两组无差异。观察组轻、中、重组间比较，中、重度组患者MN水平明显高于轻度组(P＜0.05)；重度组患者NMN 水平明显高于轻、中度组(P＜0.05)；VMA1、VMA2在不同严重程度OSAHS患者间无差异，见表4。

表4 各组患者血儿茶酚胺资料

2.4 相关性分析

OSAHS患者的年龄与SDNN、r MSSD、p NN50%呈负相关，患者年龄与血NMN 呈正相关；OSAHS患者AHI与SDNN、p NN50%呈负相关，与血NMN 呈正相关；OSAHS患者LSaO2与SDNN、p NN50%呈正相关，与VMA2呈负相关，表5。

表5 OASHA 患者HRV、CA 代谢产物与其他指标的相关性分析

3 讨论

心脏自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)的评估方法目前主要包括：神经电生理方法、血浆CA 水平检测、神经递质类似物水平检测、神经递质相关代谢酶的检测、HRV。本研究笔者结合无创(HRV)和有创(血CA 代谢产物水平)两种检测方法对OSAHS患者ANS稳态进行评估。HRV 代表心脏正常搏动过程中连续RR 间期之间的差异，包括时域分析、频域分析和非线性分析。在时域分析中SDNN 反映交感-副交感神经在心脏神经调节中的平衡，SDNN 值降低主要提示交感神经亢进；而r MSSD 和PNN50%是反映迷走神经张力的敏感指标，其降低提示迷走神经张力降低[3]，HRV 能够评价窦房结水平的自主神经调控功能，从而反映心脏ANS整体平衡状态[4]。本研究结果表明，OSAHS 患者PNN50%低于非OSAHS 患者，而且在OSAHS患者中，中、重度OSAHS患者PNN50%低于轻度患者，这一结果与目前国内外研究相一致[5－7]，笔者认为OSAHS患者相对非OSAHS患者存在夜间迷走神经张力减弱。为了更加全面地评估OSAHS患者心脏ANS功能水平，笔者还分析了OSAHS患者晨起外周血CA 及代谢物浓度，发现OSAHS患者晨血MN、NMN、VMA2浓度明显高于非OSAHS 患者。在OSAHS 患者中MN、NMN 水平随着AHI的升高而进一步升高，重度OSAHS 患者的晨血NMN 水平明显高于轻度、中度者。在一定程度上说明OSAHS患者夜间交感神经活性高于非OSAHS 患者，而且随着OSAHS严重程度加重患者交感神经也更加兴奋，这个结论与笔者分析HRV 后所得结论相呼应。VMA1和VMA2作为血CA 的代谢产物在不同严重程度OSAHS患者无明显变化，与MN、NMN 的变化趋势并不一致，认为被采集者的心理状态、用药、饮食、生活习惯，甚至采血时坐位或卧位等因素都有可能影响CA 的代谢，遂在以后的研究中应对上述可能的影响因素进行标化，尽量减少它们对研究结果的影响。笔者还发现在HRV 中主要代表心脏交感神经活跃程度的SDNN 在OSAHS 患者和非OSAHS间无明显差异，一般认为心脏交感神经和副交感神经(迷走神经)之间是拮抗作用，按照这个理论在OSAHS中夜间迷走神经张力降低，那么交感神经张力也应该相应的增强，但在本研究中根据HRV参数发现OSAHS患者仅有迷走神经张力降低，而交感神经张力无明显变化，认为这可能跟心脏自主神经的调控特点有关。

心脏交感神经主要支配心脏心室区域，心脏副交感神经纤维行走于迷走神经(vagus nerve)内，因此将心脏副交感神经称为迷走神经，主要支配心脏窦房结区域。虽然心脏同时受交感和迷走神经支配，根据心脏自主神经支配分布及药理作用，正常情况下自主神经支配心脏电活动时迷走神经占主导优势，而且这种优势作用在夜间更加明显。在本研究中根据HRV 及血CA 综合分析，笔者认为OSAHS患者存在明显的心脏自主神经紊乱，迷走神经张力减弱而交感神经兴奋增加。但当OSAHS对患者夜间自主神经稳态造成影响时，其对迷走神经的影响大于其对交感神经的影响，OSAHS患者在睡眠期间迷走神经张力降低的程度较交感神经兴奋的程度更明显，所以在本次研究中反应迷走神经张力的PNN50%变化更为明显，而提示交感神经亢进程度的SDNN 在两组患者中无明显变化。OSAHS患者心脏自主神经紊乱主要的表现形式为迷走神经张力降低，也就是说OSAHS患者的迷走神经相对于交感神经的主导优势减弱，而且这种优势会随着疾病的严重的加重而进一步减弱，同时迷走神经对于心血管系统的保护作用也随之减弱。心脏的自主神经调节对心血管不良事件的进程有重要影响，迷走神经活性的增加通过多种直接及间接机制从抗炎、抑制结构重构及电重构等多个方面对心脏产生保护作用[8]。在以往关于OSAHS与心血管疾病之间研究中，更多关注的是交感神经过度兴奋在心血管不良事件发生发展中的作用，而往往忽略了迷走神经张力减弱对心血管系统的影响。在相关性分析中，OSAHS 患者AHI与SDNN、PNN50%成负相关，而与 NMN 成正相关。OSAHS 患者年龄与SDNN、r MSSD、PNN50%成负相关，而与NMN 成正相关。年龄相关趋势基本与OSAHS疾病严重程度的标志性指标AHI相似，说明OSAHS的严重程度随着年龄的增长而加重，笔者认为OSAHS患者随着年龄的增长夜间迷走神经的调控优势进一步减弱可能与心血管疾病高发有一定的关系。

窦房结起搏细胞自律性地产生动作电位并经传导系统到达心肌细胞而控制心脏的节律和收缩运动，P细胞作为窦房结自律细胞，其动作电位没有平台期，只有0，3，4期，4期自动去极化达到阈值电位水平时便可爆发动作电位。P细胞动作电位4期自动去极化机制涉及外向电流减弱和内向电流增强两个方面，其中延迟整流钾电流(IK)、超极化激活的内向离子电流(If)和T 型钙电流(ICa-T)较为重要。交感神经通过CA 作用于β肾上腺素能受体增强If和ICa-T产生正性变时效应。迷走神经分泌乙酰胆碱通过M 型胆碱能受体激活乙酰胆碱敏感的钾电流(IK-Ach)引起P细胞膜的超极化，同时通过抑制腺苷酸环化酶的活化，使c AMP 生成减少，进而钙通道的磷酸化受抑制，结果使钙电流(ICa)减少，两者都产生负性变时效应，即自律性降低[9]。OSAHS 导致心脏迷走神经张力降低的确切机制尚不明确，但OSAHS患者间歇性缺氧会激活全身性炎症反应，使炎症介质增加包括各种因子、补体和氧自由基，比如IL-1，IL-6和TNF 等[10]。笔者认为炎性介质可能会通过影响迷走神经递质的产生、影响突触前后可塑性和神经毒性发挥作用，最终影响迷走神经对心脏的调控，其机制需进一步研究。