张飞飞 张梦 王中山

1徐州医科大学麻醉学院，江苏省麻醉学重点实验室（江苏徐州 221004）；2徐州市中心医院，东南大学附属医院妇产科（江苏徐州 221009）

内皮素（endothelin，ET）主要包括三种同分异构体亚型，分别是ET-1、ET-2、ET-3，皮肤中主要表达ET-1［1］。内皮素通过特异性结合其受体（ETR）而发挥生物学效应，其受体分为两种亚型即内皮素A 受体（ETAR）和内皮素B 受体（ETBR），两者都是G 蛋白偶联受体。ET 和ETR 构成的内皮素轴在多种肿瘤包括黑色素瘤中有促进肿瘤的作用［2-4］。

黑色素瘤是一种恶性程度较高的皮肤肿瘤［5］，具有发病年龄早、转移率高、临床预后差等特点［6-7］，对各种化疗药物敏感性低且易产生耐药。随着恶性黑色素瘤的发病率在世界范围内呈上升的趋势［8］，迫切需要更有效的治疗方法。

研究表明［9-12］，与良性痣相比，ETBR 在黑色素瘤中的表达增加，ETBR 的激活与黑色素瘤的侵袭密切相关，对其进行阻断可达到一定的治疗效果［9，13］。另外β-arrestin1 作为支架蛋白通过ETR 信号转导在肿瘤发生、侵袭和转移等过程中发挥着重要的作用［14-16］。ET-1 激活ETR 后，吸引β-arrestin1到细胞膜聚集，而β-arrestin1 和ETR 之间的相互作用是通过ETR 的羧基末端识别介导的［17］。选择性干扰ETBR 和β-arrestin1 的相互作用，就可能阻止β-arrestin1 介导的信号通路。因此，研究和开发阻断ETBR 和β-arrestin1 相互作用的药物，很有可能具有良好的抗黑色素瘤作用。

在诸多抗肿瘤药物中，多肽类药物因其相对分子质量小、无免疫原性、结构简单、副作用小等优点越来越受到人们的重视，尤其是来源于人类自身蛋白的多肽。常规地采用化学合成法获得多肽不仅成本较贵，而且合成过程中可能引入一定的毒性，限制了临床应用范围。……