王诗旻，沈 钰

（南通大学附属南通第三医院皮肤科，南通 226006)

乳房外Paget 病（extramammary Paget′s disease，EMPD)是一种比较罕见的上皮内腺癌，常发生在顶泌腺丰富的区域，如生殖器、腋窝和肛门[1]。其发病率约0.11/100 000 人，以65 岁发病率最高，最常见的受影响群体是绝经后的高加索妇女和亚洲男性，女性占优势。EMPD 通常分为原发性和继发性两类，前者可能起源于顶泌汗腺导管开口部细胞或表皮内向顶泌汗腺分化的多潜能细胞，后者常由深部直肠癌、子宫颈内膜癌、尿道癌、前列腺癌或膀胱癌向表皮转移而来。局限于表皮的原发性EMPD 预后良好，但继发性EMPD 患者死亡率可＞50%。近年来随着对该病研究的逐渐深入，在治疗上取得了一定的进展。

1 EMPD 的手术治疗

由于EMPD 是由妇科、泌尿科、皮肤科和结直肠外科不同学科治疗，存在不同的手术方法。外阴EMPD 的治疗主要为外阴部分或全部切除术以及广泛局部切除术；而肛周侵袭性EMPD 还可选择腹会阴联合切除术。目前尚无EMPD 的最佳手术治疗指南，也无不同部位的EMPD 手术疗效差异的报道。广泛局部切除（wide local excision，WLE)或Mohs 显微镜切除术（Mohs micrographic surgery，MMS)临床上较为常用。WLE 的手术切缘尚无明确标准，大多数选择2～3 cm 的临床无瘤边缘。由于EMPD 具有多灶性、跳跃性的特性，手术病理上很难获得阴性切缘，且多数EMPD 病例累及生殖器，因此手术治疗旨在切除最少组织的同时获得明确的阴性切缘。传统的冰冻切片分析仅观察到实际手术切缘的0.1%～1.0%。相较于WLE，MMS 采用的斜切口技术可对手术切缘进行全面检查并尽量减少组织丢失和复发率。原发性EMPD 经MMS治疗的复发率为11%，而WLE 为36%[2]。细胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7)已被证明是检测EMPD 中肿瘤细胞的敏感标志物，在原发性和继发性EMPD 中几乎100%阳性。MMS 联合CK7 免疫染色辅助判断手术切缘治疗EMPD，肿瘤无复发[3]。大面积浅表受累EMPD 还可采用外周非连续性组织冰冻切片技术，以节约显微镜检查超大面积组织的时间和费用[3]。理论上，MMS 似乎是治疗EMPD 的优势方法，但MMS 在EMPD治疗中的有效性仍需进一步研究。J.Y.LEONG 等[4]提出病灶大小对手术入路的选择有一定的影响，对EMPD 病变较大时，虽然MMS 可最大限度保留组织，但WLE 可获得更有限区域的术中冰冻切片。总之，在术式选择上建议采取个性化、共享化的决策。

手术过程还涉及淋巴结清扫，前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN)阳性对预后意义重大。D.OGATA 等[5]报道SLN 阳性的EMPD 患者5 年生存率为24%，而SLN 阴性患者为100%。淋巴结转移的数量可能是影响生存的重要因素，早期发现淋巴结转移有助于判断预后。但Y.FUJISAWA 等[6]发现与SLN 阴性患者相比，SLN 阳性且原发肿瘤更晚期的患者既没有更差的生存率，也没有增加复发率，因此关于SLN 阳性时是否需要清扫淋巴结仍需进一步的临床研究。

2 EMPD 非手术治疗

2.1 局部治疗

2.1.1 局部药物治疗 咪喹莫特是一种以Toll 样受体7 为受体激动剂的免疫调节剂，通过刺激固有免疫和适应性免疫而产生抗肿瘤的效果。咪喹莫特外用最常见的不良反应是局部皮肤刺激、红斑和糜烂，可以通过减少局部应用频率或暂时停止应用来解决。咪喹莫特对EMPD 疗效研究[7]发现54%患者获得完全缓解，85%获临床缓解。但由于缺乏对照试验且治疗持续时间或频率与完全缓解率没有相关性，目前咪喹莫特的合适剂量仍不清楚。5%咪喹莫特乳膏作为一种新的辅助治疗方法，可在手术切除前缩小肿瘤，从而减少功能损伤[8]。

5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU)是一种嘧啶类似物，通过抑制DNA 和RNA 的合成发挥作用，而卡泊三烯是一种维生素D 类似物，可抑制角化细胞的增殖。两者联合应用是基于它们的协同免疫激活效应，刺激抗原提呈细胞及细胞因子诱导T 细胞对肿瘤的免疫。有研究[9]采用5% 5-FU 乳膏联合0.005%卡泊三烯治疗对其他治疗方案不敏感的EMPD 患者，患者均耐受性良好且临床症状得到改善。但需更大的样本及更长的随访时间来证实该疗法的有效性。

2.1.2 激光治疗 烧蚀模式激光器发射的波长被水强烈吸收，用来精确蒸发表面组织，从而达到治疗的效果。激光治疗是EMPD 的替代治疗方法之一，但证据不足。二氧化碳激光和钬激光的复发率分别高达78%和33%[10]。除高复发率外，钬激光的不良反应主要包括愈合时间长、出血和瘢痕，而EMPD 常涉及敏感解剖部位，因此激光在EMPD治疗中的作用仍需进一步研究。

2.1.3 光动力治疗 光动力疗法（photodynamic therapy，PDT)是使用外用光敏剂如5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA)，随后给予特定波长的光照激发光敏剂，在病灶部位产生单线态氧和自由基，杀灭肿瘤或其他异常增殖细胞。与放射治疗不同，PDT 可根据患者的耐受性进行重复治疗，无剂量限制。研究[7]发现，PDT治疗EMPD 患者的完全缓解率为36%，复发率为58%，所有患者治疗期间和术后有不同程度的局部刺激和疼痛，因此PDT 现被用于外科手术或术后辅助治疗。一项前瞻性研究[11]结果表明，术前PDT治疗可缩小病灶面积、降低疾病严重程度，而手术联合PDT 可降低复发率，还有助于清除残留病灶。PDT 与手术、咪喹莫特或激光等其他治疗方法联合应用可以提高疗效，且PDT 对复发性病变和侵袭性EMPD 均有效[12]。但在无麻醉的情况下，患者对PDT 的耐受性较差。法国正在研究一种可穿戴设备（PA-GETEX)输送无痛红光MAL PDT治疗外阴EMPD 的疗效，预计到2023 年才会有结果[13]。因此临床还要根据病灶及患者的实际情况谨慎选择治疗方案。ALA 还可用于光动力诊断（photodynamic diagnosis，PDD)，其原理是由于ALA 诱导的PpIX 荧光主要聚集在恶性肿瘤组织中且强度高于正常皮肤。X.Q.PENG 等[14]术前采用20% 5-ALA治疗后照射病灶观察5-ALA 荧光，发现在5-ALA 荧光引导下能最小范围内完全切除阴茎、阴囊EMPD病变，并能发现远处的散在病变。PDD 有可能改善诊断和指导EMPD 的临床管理，但仍缺乏研究评估其有效性。

2.1.4 放射治疗 放射治疗是使用能对双链DNA产生致命损伤的电离辐射，导致快速复制的细胞有丝分裂死亡。放射治疗虽然表现出很好的耐受性，但常伴有皮肤毒性，甚至出现全身不良反应，如腹泻、血液毒性或膀胱炎。L.TAGLIAFERRI 等[15]指出对于有手术禁忌证或拒绝手术的患者，放射治疗是较好的治疗方法，但具体的照射剂量、治疗频率等问题尚不清楚。S.S.WENG 等[16]的研究数据显示放疗通常与较差的生存结局相关。

2.2 化学治疗 对于晚期或难治性的EMPD 患者尚无明确的化疗方案，传统化疗方案包括FP方案（低剂量5-FU/顺铂)、FECOM方案（5-FU、表阿霉素、卡铂、长春新碱和丝裂霉素C)和PET方案（顺铂、表阿霉素和紫杉醇)。I.HIRAI 等[17]回顾性分析了顺铂、表柔比星和紫杉醇联合治疗的5 例转移性EMPD，得到了80%的缓解率，并且其中4 例患者耐受性良好。K.CHEN 等[18]报道采用全身性培美曲塞给药和局部5-FU 成功治疗了1 例转移性EMPD 患者。氧嗪酸钾单药治疗对多西他赛耐药的晚期EMPD 患者有效[19]。Y.NAKAMURA 等[20]发现每周低剂量多西他赛单药治疗转移性EMPD 的可行性和有效性，其治疗持续性高而血液毒性较低。但全身治疗患者总体生存率非常低，仅1.5 年左右，因此化疗效果仍存在争议。

2.3 靶向治疗 近年来，人类表皮生长受体2（human epidermal growth receptor 2，HER-2) 信号转导在多种恶性肿瘤中的作用得到越来越多的关注。研究[21]发现15%～60%的EMPD 患者存在HER-2 的扩增或过度表达，且与疾病的不良预后和淋巴结转移有关。

曲妥珠单抗是一种选择性抑制HER-2 的靶向性单克隆抗体，现已被批准用于HER-2 过度表达的乳腺癌和转移性胃癌。2012 年，S.WAKABAYASHI等[22]首次报道了单药曲妥珠单抗治疗晚期转移性EMPD 有效的病例，其中位无疾病进展生存期从6个月延长至17 个月。随后P.BARTH 等[23]使用单剂曲妥珠单抗治疗阴囊转移性Paget 病得到完全缓解且耐受性良好，据此建议对EMPD 患者进行HER-2评估后使用曲妥珠单抗作为一线治疗。虽然单用曲妥珠单抗的毒性较联合用药低，但曲妥珠单抗治疗效果依赖于HER-2 的基因扩增和过度表达。由于在治疗转移性乳腺癌中，曲妥珠单抗和紫杉醇的有效率分别为12%～34%和29%～63%，而两者联合使用的有效率上升至62%～81%[24]，因此曲妥珠单抗与紫杉醇联合也被用于转移性EMPD 的治疗并可作为治疗HER-2 阳性EMPD 的选择之一。T.ICHIYAMA等[25]报道了1 例曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER-2阳性的晚期EMPD 患者，结果在持续治疗2.5 年后得到部分缓解并未观察到不良反应。而N.SEKIGUCHI等[26]研究发现，曲妥珠单抗以4 mg/kg 的复合剂量给药，随后每周2 mg/kg 与80 mg/m2紫杉醇联合给药，结果只有1 例获得了部分缓解，其他均出现了疾病进展。有学者[27]报道了曲妥珠单抗联合多西他赛及百日咳单抗治疗EMPD 的成功全剂量治疗且无明显不良反应。研究[28]发现曲妥珠单抗或曲妥珠单抗生物仿制药可作为二线治疗选择以节约成本，减轻患者负担。由于目前尚不清楚曲妥珠单抗联合哪种药物治疗HER-2 阳性转移性EMPD 的疗效最好且缺乏临床试验，对于治疗方案还需进一步的研究。

派洛替尼是一种口服不可逆酪氨酸酶抑制剂，能抑制HER-1、HER-2 和HER-4，且派洛替尼已经被推荐为治疗HER-2 阳性晚期乳腺癌的二线药物。J.J.GUO 等[29]首次用派洛替尼治疗伴三重罕见HER-2 突变的阴囊Paget 骨转移患者并得到了良好的结果。

除了HER-2 扩增作为EMPD 标志物外，近年研究还发现了一些潜在的治疗靶点。T.TAKEICHI 等[30]发现EMPD 与激素依赖性癌症相似，有频繁的叉头框蛋白A1（forkhead box protein A1，FOXA1)突变，表明FOXA1 在几乎所有的EMPD 病变中均有上调，因此可开展FOXA1 的靶向治疗。Z.GATALICA 等[31]报道EMPD 病例中含SET 结构域蛋白2（SET domain containing 2，SETD2)基因突变，可能成为新的潜在治疗靶点。M.MURATA 等[32]发现多数EMPD 病变表现出连接蛋白细胞黏附分子4（nectin cell adhesion molecule 4，NECTIN4)强表达，且高NECTIN 表达与肿瘤厚度增加，TNM 晚期及疾病生存率降低显著相关，因而NECTIN4 可作为EMPD 的潜在靶点。之后研究[33-34]又相继发现雌激素受体、雄激素受体、miR-31 可作为EMPD 的潜在生物标志物。但需进一步研究以确定其靶点和EMPD 发展中涉及的相关信号通路。

2.4 免疫治疗 细胞程序性死亡受体（programmed death receptor-1，PD-1)和（或)其配体（PD-L1)的免疫检查点抑制剂现已被批准用于治疗一些癌症疾病的治疗，S.H.MAUZO 等[35]研究发现71%的EMPD 患者肿瘤细胞表达PD-L1，而PD-1 在所有患者的肿瘤相关免疫浸润中均有表达，说明PD-1/PD-L1 轴在EMPD免疫靶向治疗中的潜在可能性。而K.FUKUYAMA等[36]在错配修复基因组分析中也发现相当比例EMPD 患者可通过抗PD-1 抗体免疫治疗。

综上所述，外科手术仍是治疗EMPD 的主要手段，Mohs 显微镜手术较广泛切除术也显示出较好的疗效。而由于EMPD 涉及肛门生殖区，局部治疗是现下认为合适的非手术方法。靶向治疗虽为EMPD 患者提供了新的选择，但其有效性和安全性需进一步研究。HER-2 靶向治疗潜力在EMPD 中的应用受到越来越多的关注，但其治疗方案需要适当的HER-2检测标准来制定治疗方案。EMPD 的治疗应进行多学科讨论制定更全面的治疗方案。