陈 涛，徐 婷，赵建美*

（南通大学附属医院儿科，南通 226001)

川崎病是儿童时期最常见的系统性血管炎之一，多见于5 岁以下儿童[1]。该病最早由日本学者Tomisaku Kawasaki 在1967 年首次报道，随后得到全球关注。川崎病主要流行于亚洲地区，尤其是日本，发病率约是欧美地区的15 倍，且有逐年增长的趋势，中国的发病率也在近10～20 年内明显上升[2-3]。川崎病的病因至今不明，不过越来越多的证据[4]表明，川崎病可能与感染密切相关，过度炎症与内皮细胞焦亡是川崎病发生冠状动脉损害的主要原因[5]。

冠状动脉异常（coronary artery abnormalities，CAAs)是川崎病最主要也是最严重的并发症，可发生在约25%未经静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG)治疗的患儿中，若经过规范IVIG治疗，发生率可下降至4%左右[6]。CAAs 大部分仅表现为冠状动脉扩张，约在发病后7 d 开始出现，表现为炎性细胞浸润及内弹性膜层断裂，通常4～8 周后可自我恢复[7]。但仍有少部分患者发展成急性坏死性动脉炎，冠状动脉结构将遭到破坏，内膜、中膜层和弹性膜层丧失再生能力，并逐渐演变成动脉瘤、血栓或狭窄等，严重者甚至出现心肌梗死[7]。川崎病现已成为发展中国家儿童后天性心脏病的主要原因之一，约5%的成人急性冠脉综合征来自幼年时期的川崎病冠状动脉瘤[8]。由此可见，川崎病CAAs 的早期识别和恰当的治疗对儿童心血管健康至关重要。本综述旨在回顾近年来有关儿童川崎病CAAs 的研究进展，梳理其风险评估、检查方法与治疗等方面的最新研究内容。

1 CAAs 的危险因素

1.1 儿童冠状动脉结构基础薄弱 正常人的冠状动脉起始于升主动脉根部的Valsalva 窦，且行程短，使冠状动脉内血液灌注压维持在较高水平，以保证心脏有充足的血供。但当冠状动脉内皮损伤时，较高的灌注压可能会导致进一步的损伤。与其他动脉组织结构层次相同，冠状动脉包含内膜、中膜和外膜，但有所不同的是，冠状动脉的中膜较其他动脉血管弹性纤维更少，而平滑肌细胞数量则更多。中膜亦是冠状动脉发育的起点，儿童直到1 岁左右内、外膜才开始逐渐成熟[9]，这就使小儿冠状动脉抵抗炎症损害的基础比较薄弱。临床研究[10]也证实川崎病的冠脉损害首先发生在近端节段，然后再向远端扩展，分支较少的右冠状动脉（right coronary artery，RCA)通常受影响最大，其次是左前降支（left anterior descending，LAD)，左冠状动脉主干（left main coronary artery，LMCA)受影响最小。

1.2 不完全性（非典型)川崎病 典型川崎病的诊断标准并不能确定所有的川崎病患者，临床上对于任何长期不明原因发热、主要临床表现少于4 项、实验室或超声心动图表现相符的婴儿或儿童，应考虑诊断为不完全性川崎病[11]。不完全性川崎病多见于婴幼儿，其CAAs 的发生率明显高于完全性川崎病。但由于近年来接受IVIG治疗的不完全性川崎病患者比例增加，这一差异正在逐渐缩小[12]。

1.3 风险评估 近期一项Meta 分析[13]显示川崎病发生CAAs 的风险主要有男性、IVIG 耐药、IVIG治疗晚于发病后10 d、血清高水平C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP)和症状出现个数等。简单来讲，男性患儿更易发生CAAs，较晚接受IVIG治疗以及IVIG 耐药意味着无法及时控制病情，而血清CRP 水平和症状出现个数能反映疾病急性期的严重程度，研究[13]显示血清CRP 水平每升高1 mg/L，发生CAAs的风险就增加0.02 倍。另有研究[14]发现，低白蛋白血症、受累冠状动脉数目和淋巴细胞百分比等是CAAs进展的独立危险因素。其他一些临床检验结果如肝功能异常、心肌酶谱异常或合并其他感染等[15]，也有部分预警价值，但总的来说，至今国内外还没有推出广泛适用于预测CAAs 的风险评估系统。

2 CAAs 的检查与评估

2.1 超声心动图 超声心动图是首选的最简便的辅助检查方法，临床上主要通过测量LMCA、LAD 和RCA 的血管内径，评估是否存在冠状动脉扩张或狭窄。但处在生长发育中的儿童无法使用固定的冠脉内径参考标准，因此需要引用经过体表面积（body surface area，BSA)标准化后的冠脉内径离均差值，即Z 值来综合评估。目前，国内外有关Z 值的计数方法有很多，1998 年A.DE ZORZI 等[16]首次提出了将89名正常对照儿童的BSA 与冠状动脉内径建立线性模型，并用该模型预估川崎病患儿的冠脉内径，通过比较预估值与实际测量值的离均差来评价川崎病冠脉扩张的严重程度，并提倡以此为依据指导治疗。但由于样本量小，同时缺乏对线性模型的检验，该模型具有一定的局限性。1992 年T.J.COLE 和P.J.GREEN[17]提出使用Lambda-Mu-Sigma（LMS)法改善模型，2016 年T.KOBAYASHI 等[18]使用该方法对日本儿童进行了基于大样本的建模，该模型适用性更广、更灵活，并由此推导出了适用于日本儿童冠脉内径Z 值的计算方程。我国部分地区也进行了相关研究[19]，但大多因样本量少，建模方法各异，很难大范围推广。随后，2017 年美国心脏协会川崎病诊疗指南[11]建议根据Z 值来评估冠脉损害程度。如今超声心动图以及Z 值已成为评估川崎病CAAs 的重要工具。

2.2 心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI) CMRI 具有高敏感度、无创等优点，在众多心脏和CAAs 疾病中被广泛运用。CMRI 可以精准地识别心肌缺血、心肌梗死和心脏血管的尺寸。CMRI 在识别儿童川崎病冠状动脉扩张或冠状动脉瘤中也具有明显优势[20]，但学龄前儿童往往需要提前使用镇静剂才能完成检查，因此很难推广。

2.3 冠状动脉血管造影 计算机断层扫描冠状动脉造影（computed tomography coronary angiography，CTCA)被认为是冠状动脉评估的金标准，相较于心脏彩超，其优点是可检测远端的冠状动脉瘤[21]。传统CT 血管造影因其有创性与高辐射暴露，在儿童川崎病诊疗中，仅在巨大冠状动脉瘤需行介入手术治疗时方才考虑。但随着CT 成像技术的进步，最新的双源宽阵列成像系统可以在减量技术下，以更少的暴露时间完成更清晰的成像，因此有学者[22]认为可以将此新技术用于川崎病患者的远期随访。

2.4 心电图 川崎病急性期心电图可表现有非特异性的心律失常，当出现心肌缺血损害时，可能出现相应的QT 间期延长、ST 段或T 波改变等，然而有研究[23]发现，川崎病晚期患者即使没有冠脉狭窄、心律不齐或局部缺血，信号平均心电图也会有异常发现，提示川崎病患者晚期仍可能存在心肌病理改变。而对于疾病早期的参考价值，房室去极化差异可被用于识别冠状动脉瘤患者[24]。总的来说，心电图对于鉴别诊断和远期管理有一定的参考价值。

3 CAAs 的治疗

3.1 IVIG IVIG 是目前被广泛认可的初始治疗方案，可以有效预防CAAs 的发生。值得注意的是，IVIG 降低冠脉损害的发生风险是呈剂量依赖的，研究[25]证实2 g/kg 是最佳治疗量，且单次足量给药优于分次给药（30 d 内CAAs 的发生率可从12.9%下降至2.4%)。不过仍有10%～20%的患儿会出现IVIG 耐药，表现为首剂IVIG治疗36 h 后仍持续或再次发热，这些患者发生冠状动脉病变的风险也随之增加。产生IVIG 耐药的预警信号包括低血红蛋白，相对较低的血小板计数，红细胞沉降率增快等，同时该类患者往往有较明显的口腔黏膜改变、颈部淋巴结肿大和四肢硬性水肿[26]。对于有较高IVIG 耐药风险的患者，联合应用糖皮质激素比单用IVIG 更能有效降低CAAs 的风险（相对风险降低76%)，但糖皮质激素并不能挽救首剂IVIG治疗失败的患者，也不推荐单独使用[27]。至于糖皮质激素的使用量，一项5 年的临床回顾性研究[28]显示，大剂量激素并不能降低川崎病冠脉损害的风险、再入院率和住院费用，仅小幅度缩短住院时间，因此建议低剂量使用[泼尼松龙0.5～4.0 mg/（kg·d)]。

3.2 IVIG 耐药 对于初始治疗失败后的治疗方案至今缺乏共识，可以选择再次使用IVIG，还可考虑联用细胞因子阻断剂或抑制剂，如肿瘤坏死因子抑制剂英夫利昔单抗，白细胞介素1 受体阻断剂阿那白滞素，蛋白酶抑制剂如乌司他丁，免疫抑制剂如环孢素等。然而这些治疗方法目前仍存在很多争议，英夫利昔单抗并不能稳定有效地控制川崎病血管炎[29]；少数联合使用阿那白滞素的病例报告给出了较乐观的治疗结果[30]，但缺乏进一步的研究证实其疗效及安全性。近期日本一项有关环孢素联合IVIG治疗的三期临床试验[31]证实该联合疗法可降低CAAs 的风险，特别是针对Z 值超过3.0 或相邻节段内径相对增宽1.5 倍的冠状动脉病变患者。

3.3 阿司匹林 乙酰水杨酸制剂（acetylsalicylic acid，ASA)一直以来是治疗川崎病必不可少的药物，考虑到其具有抗炎及抗血小板的双重作用，多主张在急性期与IVIG 联用，恢复期低剂量口服维持。但近年来对ASA 类药物的使用出现争议:临床观察并未发现联用阿司匹林对抗炎有益[32]；多项Meta 分析[33]也指出，无论是低剂量还是高剂量的阿司匹林均不能降低CAAs 的风险。然而即便如此，多数指南仍将ASA 作为一线治疗药物，美国心脏协会建议根据冠状动脉Z 值给予不同抗栓治疗方案[11]。此外仍需强调的是，ASA 虽然有轻度退热的作用，但不可与非甾体抗炎药（如布洛芬)同时服用，两者相互竞争抑制，增加血栓形成的风险[34]。另外，长期大剂量使用ASA 需警惕可能诱发Reye 综合征的危险[35]。

3.4 血浆置换 近年来，诸多研究[36]指出，在川崎病的急性期辅助性T 淋巴细胞（helper T cells，Th)与调节性T 淋巴细胞（regulatory T cells，Tregs)比例失衡，具有抗炎作用的CD4+CD25+FoxP3highTregs 比例下降，而具有促炎作用的Th17 的比例则显著增加，且这一表现与患者发生IVIG 耐药密切相关。血浆置换可以明显提升外周血中Tregs 水平，并很好地抑制了全身血管炎症[37]。即便是IVIG 耐药患者，血浆置换也可显著降低血浆炎性细胞因子水平[38]。经过长期观察也证实了其极佳的疗效[39]。因此血浆置换被认为是难治性川崎病的一种重要治疗手段。

3.5 手术治疗 巨大冠状动脉瘤破裂或冠状动脉梗阻都是致命性的，内科治疗往往无济于事，此时需借助外科手术以重建冠状动脉血运。目前普遍接受的主要有两种手术方式，经皮冠状动脉介入术和冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass grafting，CABG)。但PCI 因移植物不能适应儿童生长，有较高的再阻塞风险，常常需要多次再干预[40]。相比之下，CABG 通过胸内动脉旁路移植可与儿童生长保持一致，重建效果好，且复发率低[41]。因此近年来多推崇CABG治疗川崎病冠脉梗死的患儿。

4 结语

对川崎病的研究已有半个多世纪，尽管病因尚不清楚，但通过建立完善的评估工具和治疗方法，早已将川崎病的危害降至最低，如今对川崎病CAAs的预防似乎比治疗更为重要。在国内，超声心动图已在川崎病儿童中普及，但Z 值工具却很难推广，因为缺乏基于中国儿童的计算模型。川崎病潜在的心血管危害正越来越被重视，日本厚生省针对川崎病儿童建立了注册表，用于长期跟踪病史。我国对于川崎病的远期管理仍停留在短期被动随访阶段，随着川崎病发病人数的逐年攀升，这些问题都需要儿科临床工作者和研究人员们共同努力攻克。