李丽婷 王建设

从上世纪90年代开始，分子克隆和基因测序技术迅速发展，一系列遗传性肝病基因被鉴定，包括家族性肝内胆汁淤积症1～3型、Alagille综合征、Citrin缺陷病及各种胆汁酸合成缺陷等，不仅让我们认识到遗传性肝病的重要性，且加深了对其他肝病病理生理过程的了解。近十年来，随着高通量新一代测序技术的应用，一系列更罕见的新的胆汁淤积症致病基因(如TJP2、NR1H4、MYO5B等)陆续被鉴定，对其机制的深入研究正在揭开肝细胞胆汁酸稳态调控的面纱。本文对新发现的遗传性肝内胆汁淤积症的致病基因、临床表现及治疗进展进行概述，以便临床医生早期识别。

一、新鉴定的遗传性肝内胆汁淤积症病因

1.低γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)胆汁淤积症

γ-GT分布于胆道系统和肝细胞毛细胆管膜面。在胆道阻塞等情况下，淤积在毛细胆管和胆道中的胆汁酸会将γ-GT从毛细胆管膜和胆管细胞膜上洗脱并反流入血液，引起血γ-GT水平升高。因此胆汁淤积而γ-GT水平不升高通常被认为是存在遗传缺陷。以往已经鉴定的基因缺陷包括ATP8B1缺陷病(又称FIC1缺陷病，家族性胆汁淤积症1型，推测可能影响γ-GT在毛细胆管膜定位)、ABCB11缺陷病(又称BSEP缺陷病、家族性胆汁淤积症2型，影响胆汁酸转运至毛细胆管)和多种先天性胆汁酸合成障碍(不能合成初级胆汁酸)，能够解释约2/3的低γ-GT胆汁淤积症，但仍有约1/3病因未明，通过高通量测序技术，这些不明原因低γ-GT胆汁淤积的病因也逐步被阐明。

(1)TJP2缺陷病：于2014年首次被鉴定[1]，致病基因是TJP2，其定位于染色体9q21.11，编码紧密连接蛋白，是参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构。……