高千仞 洪营东 吴文秀 张益伟 罗京 王芳

[摘要] 目的 觀察联合黄连温胆汤对痰热内扰型不寐患者连续治疗4周停止后1个月内患者睡眠质量和焦虑情绪的影响。 方法 研究纳入2019年12月至2021年5月福建中医药大学附属人民医院神经内科门诊及住院部痰热内扰型不寐受试者53例，按随机数字表法分为试验组27例和对照组26例，试验组采用rTMS联合黄连温胆汤治疗，对照组采用黄连温胆汤治疗，两组治疗4周，随访4周。观察治疗前、第4周及第8周的匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分及汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分的变化情况。 结果 两组患者第4周和第8周的PSQI评分和HAMA评分均显著低于治疗前。试验组第8周的PSQI评分高于第4周;对照组第8周的PSQI评分和第4周相当;两组第8周的HAMA评分和第4周相当。 结论 在停止rTMS联合黄连温胆汤治疗后，受试者在治疗期间已被改善的睡眠质量出现了一定程度下降，但并未下降到治疗前的水平;而在治疗期间已被改善的焦虑情绪状态能够稳定维持1个月，并未出现下降。

[关键词] 失眠;重复经颅磁刺激;黄连温胆汤;PSQI;HAMA

[中图分类号] R493          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）28-0046-04

Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with Huanglian Wendan Decoction on sleep quality and anxiety mood in patients with phlegm-heat attacking internally type of insomnia

GAO Qianren1   HONG Yingdong2   WU Wenxiu1   ZHANG Yiwei1   LUO Jing3   WANG Fang1

1.Department of Neurology，The Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou   350004， China; 2.Department of General Practice，The Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou   350004， China; 3.Office of Academic Research， The Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou   350004， China

[Abstract] Objective To observe the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS） combined with Huanglian Wendan Decoction on sleep quality and anxiety mood in patients with phlegm-heat attacking internally type of insomnia in 1 month after continuous treatment for 4 weeks. Methods A total of 53 subjects with phlegm-heat attacking internally type of insomnia who were admitted to the Department of Outpatient and the Department of Inpatient of Department of Neurology，The Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine from December 2019 to May 2021 were enrolled in this study，and they were divided into the experimental group（n=27） and the control group（n=26）. The experimental group was treated with rTMS combined with Huanglian Wendan Decoction， while the control group was treated with Huanglian Wendan Decoction. The two groups were treated for 4 weeks and followed up for 4 weeks.The changes of Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores and Hamilton Anxiety Scale（HAMA） scores were observed before treatment，at week 4 and at week 8. Results Compared with before treatment，the PSQI scores and HAMA scores at week 4 and week 8 in the 2 groups were significantly lower than those before treatment. The PSQI score of the experimental group at week 8 was higher than that at week 4.The PSQI score of the control group at week 8 was similar to that at week 4.The HAMA scores at week 8 in both groups were similar to those at week 4. Conclusion After discontinuation of rTMS combined with Huanglian Wendan Decoction，the subjects' sleep quality，which had been improved during the treatment period，decreased to some extent，but did not decrease to the level before treatment.The anxiety status，which had been improved during treatment，remained stable for one month and did not decrease.

[Key words] Insomnia;Repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）;Huanglian Wendan Decoction;PSQI;HAMA

失眠即睡眠障碍，中医病名为“不寐”，以入睡困难、多梦、易醒为主要表现。全球约30%的人群存在睡眠障碍，我国的发病率达40%以上[1-2]。失眠不仅容易增加慢性疾病的发病率，而且还容易诱发精神障碍性疾病，如焦虑。目前对失眠的治疗多采用安眠药、抗焦虑抑郁药等药物，虽能改善症状，但存在一定副作用，容易产生药物依赖性。重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）作为一种新型治疗手段，能够通过磁场作用于大脑中枢神经系统，改变大脑皮层神经细胞的动作电位，使之产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，达到治疗失眠的目的[3-4]。课题组前期已证实低频rTMS合黄连温胆汤对痰热内扰型不寐患者进行连续4周治疗的临床疗效[5]，但其在停止治疗后是否仍对不寐患者的睡眠质量和焦虑情绪存在持续影响，目前尚不明确。本课题进一步探索rTMS联合黄连温胆汤对不寐患者连续治疗4周停止后1个月內患者睡眠质量和焦虑情绪的变化情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本课题纳入2019年12月至2021年5月福建中医药大学附属人民医院神经内科门诊及住院部痰热内扰型不寐受试者53例，且均符合《中医病症诊断疗效标准》中“不寐”的诊断标准。按随机数字表法将受试者分为对照组26例和试验组27例。其中，试验组男14例，女13例，年龄33～75岁，平均（57.11±2.50）岁;对照组男10例，女16例，年龄37～75岁，平均（59.92±1.86）岁。两组受试者基线情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①符合以上诊断标准;②PSQI≥8分;③1个月内未服用任何改善睡眠药物者;④年龄18～75周岁;⑤患者充分知情同意并完全自愿接受观察并签署知情同意书。排除标准：①癫痫发作史、脑器质性疾病史、严重躯体疾病或精神发育迟滞，有酒、药物依赖及精神活性物质滥用者，带心脏起搏器或耳蜗植入物者，有颅内压增高者;②妊娠及哺乳期妇女;③过敏体质，如对两种或以上药物或食物过敏史者，或已知对本药成分过敏者;④具有严重的原发性心、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病者，如肿瘤或艾滋病。肝肾功能异常，血清ALT和（或）AST>1.5×ULN;血清胆红素>1×ULN;⑤由于精神障碍不能给予充分知情同意者;⑥根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等易造成失访的情况;⑦HAMD评分≥8分;⑧职业驾驶员、高空作业者;⑨2周内严重生活事件发生者（失恋、家人死亡、家人生病等）。

1.2 方法

对照组单纯采用黄连温胆汤治疗，组成：黄连6 g，陈皮10 g，法半夏15 g，茯神20 g，竹茹15 g，枳实12 g，炒枣仁30 g，夜交藤30 g，郁金12 g，甘草6 g，以上药物均来自福建省中医药大学附属人民医院门诊中药房，并由煎药房统一制剂，1剂中药约煎取300 mL药液，分成2袋，1袋150 mL。服用方法：每日1剂，分早、晚2次餐后温服150 mL，连续服用4周，4周为1个疗程。

试验组在对照组基础上增加重复经颅磁刺激治疗。YRD CCY—Ⅰ型经颅磁刺激仪（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司）：刺激频率1 Hz，阈上强度80%，刺激时间：20 min，刺激部位为右侧前额背外侧皮质，每天1次，1周6次，连续4周。

1.3 观察指标及评价标准

对治疗前、第4周（即治疗第4周）及第8周（即停止治疗后第4周）患者进行匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分[6-7]及汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评分[8]，比较治疗前、第4周及第8周患者的睡眠质量和焦虑情况。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据采用均数±标准差（x±s）表示，符合正态性分布的组间比较则采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验;非正态性分布的计量资料采用秩和检验。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PSQI评分比较

两组患者PSQI评分符合正态分布，方差齐性，组间比较采用独立样本t检验。在第4周时试验组的PSQI评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;第8周时两组患者PSQI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组患者HAMA评分比较

两组患者HAMA评分符合正态分布，方差齐性，组间比较采用独立样本t检验。第4周时试验组HAMA评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;第8周时两组患者HAMA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

以频繁而持续的入睡困难或睡眠维持困难并导致睡眠满意度不足为特征的睡眠障碍，是临床上最常见的睡眠障碍[9]，常伴有焦虑情绪。即使经已知的药物和非药物治疗，仍约30%的患者存在失眠[10]。由于药物和心理治疗手段的局限性，因而需要有效的辅助治疗手段。经颅磁刺激是一种新的、安全性高、无创、操作简单的物理治疗手段，可用于睡眠障碍及精神疾病的治療[11]，并且对于治疗失眠具有较好的疗效[12]。此外，有报道称，rTMS对伴有失眠的焦虑治疗同样具有较好的疗效[13]。本研究重点观察rTMS联合黄连温胆汤对痰热内扰型不寐患者连续治疗4周停止后一个月内患者睡眠质量和焦虑情绪的影响。

本研究中PSQI评分方面：两组在第4周和第8周的PSQI评分较治疗前均显著下降;试验组第4周的PSQI评分显著低于第8周;对照组第4周PSQI评分和第8周相当;试验组第4周的PSQI评分显著低于对照组。可见，在治疗期间，rTMS联合黄连温胆汤能够改善不寐患者的睡眠质量;但在停止治疗后，被前期治疗改善的睡眠状态出现了一定程度的衰减。HAMA评分方面：两组在第4周和第8周的HAMA评分较治疗前均显著下降;试验组第4周HAMA评分与第8周相当;对照组第4周HAMA评分与第8周相当;试验组第4周的HAMA评分显著低于对照组。结果显示在治疗期间，rTMS联合黄连温胆汤能够改善不寐患者的焦虑情绪;但在停止治疗后，被前期治疗改善的焦虑情绪并未恶化，并维持至停止治疗后的1个月。

最新研究表明rTMS能够改善焦虑状态患者的睡眠质量和焦虑情绪[14]。Song等[15]对原发性失眠（PI）患者的右后顶叶皮层进行连续14天的低频rTMS，失眠患者的PSQI评分显著降低，且评分的改善持续至少1个月。这些报道与本研究的结果是存在一致的地方，不同之处在于文献报道中的干预时间相对本研究的干预时间较短。

rTMS对黄连温胆汤治疗失眠的辅助作用可能是通过影响不寐患者的脑功能、脑中神经递质水平来进行的。研究显示，低频rTMS可逆转失眠患者脑电图网络的异常变化[15];使前额叶、顶叶的脑功能网络的平均度、全局效率显著降低，平均最短路径长度显著增加[16];调节前扣带回、丘脑、纹状体等脑区的功能以促进机体情绪恢复平衡，趋于稳定[17]。此外，低频rTMS可促进γ-氨基丁酸（GABA）的释放[18]，而GABA是一种抑制性神经递质，对神经细胞具有抑制作用，通过抑制神经细胞的兴奋性，降低神经细胞的传导速度，减弱脑干网络结构突触之间的联系;降低神经细胞异常放电的概率，使大脑的电活动恢复平衡状态。

本研究中不寐患者在停止rTMS联合黄连温胆汤治疗后1个月内的PSQI评分下降至对照组黄连温胆汤治疗停止后1个月的水平，其可能与停止治疗后rTMS不再逆转不寐患者脑电图网络连接异常有关。此外，本研究中停止治疗后1个月两组不寐患者HAMA评分仍维持至停止治疗时的水平，表明试验中rTMS增加与否对治疗停止后焦虑情绪的影响不明显。

综上所述，①相较于黄连温胆汤，rTMS联合黄连温胆汤在治疗期间能够更有效地改善痰热内扰型不寐患者的睡眠质量和焦虑情绪;②在停止治疗后，试验组患者已被改善的睡眠质量开始出现衰减趋势，直至1个月后与对照组相当，其原因可能与rTMS有关;③在停止治疗后，两组患者在治疗期间已被改善的焦虑情绪状态能够维持1个月而未出现衰减趋势，可见rTMS对不寐患者焦虑情绪的影响不明显。这一发现对临床上失眠患者的治疗与预后判断具有一定指导意义。但本研究缺乏客观指标，且研究样本量较少，故而存在一定的不足，在后续的研究中将逐步完善并深入探索更深层次的机制。

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（收稿日期：2021-06-30）