王安琪，孙国平

(安徽医科大学第一附属医院肿瘤科，安徽 合肥 230022)

内质网是蛋白质合成、折叠、加工、运输及参与脂质代谢的重要场所，也是细胞内储存Ca2+的主要场所。蛋白质折叠和分泌受损导致的未折叠或错误折叠蛋白在内质网腔内积累，这种现象称为内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，并引发一系列的保护性级联信号反应，称为未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)。内质网跨膜蛋白肌醇需求酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)、蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)介导3条经典的UPR通路，在缓解ERS、维持细胞内环境稳态中发挥重要作用。通常情况下，这3个传感器都通过与葡萄糖调节蛋白78 (glucose regulated protein 78，GRP78)结合保持非激活状态，但肿瘤细胞往往处于缺血、缺氧、营养物质缺乏的肿瘤微环境中，大量的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积累，GRP78与未折叠蛋白结合，并与PERK、IRE1和ATF6解离，三条信号通路激活。ERS与肿瘤的发生发展、迁移侵袭、自噬耐药、免疫逃逸[1]等密切相关。

未折叠蛋白反应是一种适应性反应，通过减少蛋白质的来源和增加蛋白质的去路减轻内质网负荷，恢复了细胞的稳态，这促进了肿瘤细胞的生存，使肿瘤恶性进展；但当过度激活的ERS超过癌细胞所能承受的阈值时，则会激活促凋亡途径诱导癌细胞死亡。故ERS相关抗肿瘤治疗可以通过两种途径：一是通过抑制UPR介导的促生存通路，二是通过诱导持续的ERS介导的促死亡通路。

Fig 1 Unfolded protein response signaling pathway

1 抑制UPR介导的促生存通路

1.1 靶向GRP78GRP78是一种主要的内质网分子伴侣，具有Ca2+结合和抗凋亡的特性。与正……