杨贤慧，孙晓旭，任玉梅，闫永彬

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450003；3.河南省中医院，河南 郑州 450002)

0 引言

传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）是由EB 病毒（Epstein-Barrvirus, EBV）原发感染引起的单核-巨噬细胞系统急性增生性疾病[1]，常见于3～7 岁学龄前期儿童，其次为幼儿、学龄期儿童[2]，临床以发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大为主要症状，部分可见肝脾肿大、眼睑水肿、皮疹等，可累及全身多个系统，常并发肺炎、肝损伤、心肌损害等[3]，少数可出现慢性活动性EB 病毒感染、噬血综合征等严重并发症[4]。

西医对于本病尚无特异性的治疗手段，以抗病毒及对症治疗为主，临床表明更昔洛韦对抑制EBV 感染具有了一定的疗效[5,6]，但可能对儿童的消化道、神经系统、肝脏功能产生影响，存在白细胞及血小板较少、血尿、感染、心律失常等不良反应。目前经过西药抗病毒治疗，仍有一部分患儿发热缠绵，或者热退之后淋巴结和肝脾肿大难以回缩。中药治疗具有多层次、多靶点、低副作用等特点，可有效缓解IM 患儿的临床症状，促进其免疫损害的修复，有助于减少西药的使用和用量，缩短病程，从而改善患儿生活质量，减少EBV 感染后疾病的恶化[7]，促进疾病向愈。因此，在西医抗病毒治疗的基础上发挥中医药治疗优势极为重要。

在临床上，中药联合更昔洛韦治疗儿童IM 取得了良好的疗效，已有多项随机对照试验发表，显示了较为满意的疗效及可靠的安全性，然未有针对其有效性和安全性的系统评价发表。因此，本研究对中药联合更昔洛韦治疗儿童IM 的有效性和安全性进行Meta 分析，客观评价其临床疗效，以期为本病的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型为前瞻性随机对照临床试验( randomized controlledtrial, RCT)，无论是否使用盲法。研究对象符合《诸福棠实用儿科学》[1]中关于儿童传染性单核细胞增多症诊断标准的患儿。干预措施对照组采用注射用更昔洛韦（每次5mg/kg，每日2 次）静脉滴注；试验组在对照组基础上联用中药汤剂口服；两组同时加用护肝降酶、营养心肌、化痰止咳等对症治疗。主要结局指标：总有效率=痊愈率+显效率+有效率，次要结局指标：症状体征消退时间（包括完全退热时间、咽峡炎消退时间、颈部淋巴结及肝脾肿大缩小时间）、治疗后CD4/CD8 比值、不良反应率。

1.2 排出标准

非前瞻性随机对照临床试验；重复发表的文献或研究数据重复的研究（保留数据最全的 1 篇)；研究方案设计不严谨或数据不完整，无法获取全文的文献；小样本（单个干预组少于30 位患者）的临床对照试验；未明确诊断标准及纳排标准者；未明确疗效评价标准者；与其他治疗药物的对照试验。

1.3 文献检索

中文数据库检索中国知网(CNKI)、万方(Wan-Fang)、维普中文科技期刊(VIP)、中国生物医学文献数据库网络(SinoMed)，外文数据库检索 CochraneLibrary，PubMed 关于中药联合更昔洛韦治疗儿童传染性单核细胞增多症的随机对照试验。检索时间均从各数据库建库至2020 年11 月30日。中文检索词为“中药、更昔洛韦、传染性单核细胞增多症、随机对照”等；英文检索词为“RCT, infectious mononucleosis,traditional Chinese medicine, ganciclovir”，采用全字段检索，模糊匹配，使用相对宽松的方案以尽可能查全。

1.4 文献筛选、资料提取及文献质量评价

由2 名研究者根据纳入标准独立筛选文献、提取分析资料及文献质量评价，并交叉核对，如遇无法达成一致处，由第3 位研究者参与讨论解决。通过NoteExpress 软件查重、阅读题录与摘要进行初筛，复筛下载阅读全文，严格按照纳入标准与排除标准，以确定最终是否纳入。纳入文献提取信息包括:文献的基本情况、研究对象的特征、干预方法、偏倚风险的评价、结局指标。文献质量评价采用Cochrane 手册中关于RCT的“偏倚风险评估工具”进行。

1.5 统计分析

采用RevMan 5. 3 软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度(risk ratio，RR)表示，连续性变量采用均数差(mean difference, MD) 表示。两者均以95% 可信区间(confidence interval，CI)表示。采用χ2检验对研究结果进行分析。当异质性检验P>0.05，I2<50%时，说明异质性较小，釆用固定效应模型；若异质性检验结果P≤0.05，I2≥50%，提示异质性较大，则采用随机效应模型。对于纳入的研究存在显著的异质性，应说明异质性的来源，采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索与筛选流程

共检索到文献163 篇，经查重、阅读题目及摘要后得17篇，再阅读全文最终纳入10 篇符合标准的文献[8-17]，具体筛选流程见图1。

图 1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征

最终纳入10 篇文献，共1020 例患者，其中观察组517 例、对照组503 例。纳入的所有研究基线情况均具有可比性，观察组干预措施为中药汤剂联合更昔洛韦及对症治疗，而对照组为更昔洛韦及对症治疗，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征表

2.3 质量评价

采用 Cochrane 风险评价表进行评价。纳入研究均采用随机对照，其中5 项研究采用随机数字表法[8,10,11,16,17]，1 项研究采用计算机生成随机数字[13]，1 项研究采用住院号单双号随机[14]，3 项研究提及随机但未介绍具体方法[9,12,15]。所有纳入文献都未提及使用盲法或分配隐藏及是否存在其他偏倚[8-17]。全部研究均未报告是否有脱落病理，存在选择性报告结果的可能。纳入研究的偏倚风险评估见表2、图2。

图2 纳入研究方法学质量评价

表2 纳入文献风险评估表

2.4 Meta 分析

2.4.1 总有效率

共纳入10 项研究[8-17]，异质性检验：Chi2=8.27，P=0.51，I2=0%，表明各项研究间具有同质性，使用固定效应模型。森林图菱形标记落于垂直线右侧，表明观察组疗效优于对照组，合并RR 值为1.17，95% CI[1.11，1.22]，整体效果检验 Z=6.08 且P<0.01，表明组间疗效差异具有显著性。见图3。

图3 总有效率的Meta 分析

2.4.2 症状消退时间

2.4.2.1 完全退热时间

共 纳 入7 项 研 究[8,11,13-17]，异 质 性 检 验：Chi2=45.16，P<0.00001，I2=87%，结果表明各研究间异质性较大，采用随机效应模型，结果显示观察组退热时间( d )显著短于对照组(MD=- 1. 73，95% Cl[-2.26，-1.19]，Z=6.08，P<0.00001) ，见图4。各研究间的异质性可能来源于，研究对象所处的疾病发展阶段不同、中医证型不同，也有可能源于对症治疗中具体西药选用不同和剂型不同所致。因纳入研究的方法学偏低，故研究结果有待进一步验证。

图4 退热时间的Meta 分析

2.4.2.2 咽峡炎消退时间

共 纳 入7 项 研 究[8,11,13-17]，异 质 性 检 验：Chi2=22.12，P<0.00001，I2=92%，各研究间异质性较大，采用随机效应模型，结果显示观察组咽峡炎消退时间( d )短于对照组 ( MD=-1.70，95% Cl[-2.63，-0.76]，Z=3.55，P=0.0004) ，见图5。各研究间中药用药方式不统一，有1 项研究采用中药灌肠的方式给药，不用同于其他研究采用口服，且各项研究均未对报道用药依从性，可能是导致异质性的原因，研究结果有待进一步验证。

图5 咽峡炎消退时间的Meta 分析

2.4.2.3 颈部淋巴结缩小时间

共纳入5 项研究[11,14-17]，异质性检验：Chi2=32.00，P<0.00001，I2=87%，各研究间异质性较大，去除可信区间与其他研究几乎不重合的1 项研究后[15]，剩余4 项研究异质性减小（Chi2=6.34，P=0.10，I2=53%），故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示观察组颈部淋巴结缩小时间(d)短于对照组(MD=-2.96，95%Cl[-3.36，-2.56]，Z=14.62，P<0.00001)，见图6。各研究间的疗程设计不统一，有2 项研究疗程为7d，有3 项研究疗程为14d，有1 项研究疗程为10d，有1 项研究疗程未明确（7-14d），而是以疾病痊愈时间作为疗程记录。各研究间用药时间不一致可能是导致异质性的原因，研究结果有待进一步验证。

图6 颈部淋巴结缩小时间的Meta 分析

2.4.2.4 肝脏回缩时间

共纳入4 项研究[11,14,16,17]，异质性检验：Chi2=0.59，P=0.90>0.05，I2=0%<50%，表明各项研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，观察组肝脏回缩时间(d)短 于 对 照 组（MD=-1.65，95% Cl[-1.93，-1.36]，Z=11.27，P<0.00001），见图7。

图7 肝脏回缩时间的Meta 分析

2.4.2.5 脾脏回缩时间

共纳入3 项研究[11,14,16]，异质性检验：Chi2=1.88，P=0.43>0.05，I2=0%<50%，表明各项研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，观察组脾脏回缩时间(d)短 于 对 照 组(MD=-2.31，95%Cl[-2.64，-1.97]，Z=13.45，P<0.00001)，见图8。

图8 脾脏回缩时间的Meta 分析

2.4.3 治疗后CD4+/CD8+水平

共纳入5 项研究[8,9,11-13]，异质性检验：Chi2=9.14，P=0.06>0.05，I2=56%，表明各项研究间异质性较大，去除1 项权重较大的研究后[11]，剩余4 项研究异质性减小（Chi2=4.54，P=0.21，I2=34%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，治疗后观察组CD4+/CD8+水平高于对照组，差异有统计学意义 ( MD=0.19，95% Cl[0.10，0.28]，Z=4.22，P<0.0001)，见图9。

图9 治疗后CD4/CD8 比值Meta 分析

2.4.4 不良反应率

共纳入3 项研究[10,13,17]。不良反应主要为白细胞减少、肾功能损害、肝功能损害、消化道不适、胃肠道不适。3 篇研究均报道了少数病例白细胞减少，且皆发生在对照组。1 篇研究报道1 例肝功能异常加重[13]，考虑可能与更昔洛韦有关，停药10 天后肝功恢复正常。其余病例所有不良反应均为轻微，未影响治疗过程。异质性检验：Chi2=0.07，P=0.97>0.05，I2=0%，明各项研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，观察组对比对照组不良反应发生率低，且差异有统计学意义 (RR=0.14，95% Cl[0.04，0.45]，Z=3.28，P=0.001) ，见图10。

图10 不良反应率的Meta 分析

2.5 敏感性分析

本研究对存在显著异质性的Meta 分析结果（退热时间、咽峡炎消退时间、颈部淋巴结缩小时间）均进行了敏感性分析，通过逐一剔除文献，发现Meta 分析结果均未发生逆转，提示以上结果均较稳健。

2.6 发表偏倚

为排除发表偏移，制漏斗图。以相对危险度RR 为中心垂线，各研究点在中线两侧分布不完全对称，提示纳入的文献存在一定的发表偏倚。可能由于纳入的研究均为单中心、小样本研究，未实施隐藏及盲法，治疗疗程及疗效评定标准不统一，或者阴性结果未发表等造成。见图11。

图11 总有效率的倒漏斗图

3 讨论

3.1 Meta 分析结果

本研究通过严格筛选最终纳入10 项研究，主要从总有效率、临床症状体征（发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大）、治疗后CD4+/CD8+水平、不良反应率这4 个方面，对中药联合更昔洛韦治疗儿童IM 的有效性和安全性进行系统评价。研究结果显示：观察组治疗总有效率高于对照组，对临床症状体征（发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝脾肿大）的改善优于对照组，治疗后CD4+/CD8+水平高于对照组，且不良反应放生率低于对照组。经统计分析，以上差异均有统计学意义。研究结果表明，在更昔洛韦抗病毒治疗的基础上，中医药辅助治疗儿童IM 可促进患儿症状体征缓解、免疫功能的恢复，提高临床治疗有效率，安全性高且可有效减少不良反应的发生。中药联合更昔洛韦治疗儿童IM 具有临床推广意义。

3.2 研究的局限性

从研究的方法学质量方面看，纳入的10 项研究均未报告样本量估算，样本量最大的研究含有250 例，样本量最小的研究仅有68 例，其中样本量小于100 例的研究有6 项，均为单中心、小样本研究。10 项研究中虽7 项研究提及了具体随机方法，但其中1 项研究未按照完全随机进行分配[14,18]，其余所有研究均未提及随机方法，且所有研究均未提及盲法及分配隐藏的实施，可能产生选择偏倚、实施偏倚和结局评价过程中的测量偏倚[19,20]。因目前儿童IM 暂无统一的疗效评价标准，各项研究的疗效评价所用的参考标准不一，观测点因各自的临床干预的疗程和特点各异，故临床有效率的评定可能存在一定的异质性和偏倚。各项研究中观察组的完全退热时间、咽峡炎消退时间、淋巴结缩小时间均短于对照组，但各研究间异质性较大，其来源除研究方法学质量偏低外，还可能由于研究对象的年龄差异、用药依从性，纳入、排出、脱落标准不同，所处的疾病发展阶段不同、中医证型不同；也有可能源于联合用药中具体西药选用不同或剂型不同，各研究间中药给药方式及用量不统一，干预疗程及观测点的差异。此外，本系统评价所纳入的研究均为阳性结果，存在部分阴性结果研究未发表的可能，这将会导致对临床疗效的高估。

3.3 临床及科研启示

综上所述，本文通过对中药联合更昔洛韦治疗儿童传染性单核细胞增多症的临床研究进行Meta 分析，初步证实了在西医抗病毒及对症治疗的基础上联用中药能提高其治疗儿童IM 的临床疗效，且安全性均较好。中医根据古籍中的记载描述，将本病归属于“温病”范畴，运用卫气营血理论进行辩证论治，清热解毒、活血化瘀和消痰散结法贯穿治疗始终，在改善症状、促进化验室检查恢复正常、提高临床治愈率等方面具有一定的优势。现代研究表明，中药在干预EB 病毒感染、调节免疫系统等方面具有一定的作用，中药复方、黄芩、青黛等在体外对EB 病毒抗原具有杀伤作用[21,22]，中药黄芩、败酱草、连翘、白花蛇舌草、黄连可选择性的增强细胞免疫，提高机体非特异免疫功能，莪术、夏枯草、生牡蛎、浙贝母等能有效清除病毒及免疫病理产物[23,24]。更昔洛韦虽有一定的抗EB 病毒的疗效，但临床上存在白细胞减少、肝肾功能损伤、消化道不适等不良反应，联合中药治疗能在一定程度上减少不良反应的发生率，加强EB 病毒抑制和免疫调节，从而提高临床疗效，然而上述观点尚需开展相关临床对照试验加以佐证。中药联合更昔洛韦治疗儿童传染性单核细胞增多症具有相对疗效，但是中医药治疗本病尚无统一的疗效评定标准、专家共识以及诊疗指南，鉴于临床上中医药诊疗本病具有一定的优势和特色，故有待进一步进行相关内容的研究，使得中医药治疗更为规范。中医药治疗儿童IM 的临床研究中，缺乏对其治疗过程中不良反应深入探讨的研究，并且多为单中心、小样本研究，因剂型差异大等因素实施盲法困难，造成研究方法学质量不高，故需采用大样本、多中心、设计严谨、符合国际规范的临床试验方案，为临床提供高质量级别的可靠的循证证据。