肖惠惠

（江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056）

0 引言

药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-2]，这种药物不良反应是十分常见的，严重者可导致急性肝衰竭甚至出现死亡等不良预后[2-5]。本文报道1 例尿毒清颗粒致肝损伤并进行相关文献复习。

1 病例资料

73 岁老年男性患者，因“纳差、尿黄10 余天”于2021 年4 月5 日入院。患者6 年前于武汉市第四医院体检时发现肾功能异常，多次查血肌酐波动于109-179μmol/l，完善相关检查后考虑“慢性肾衰竭 CKD3a 期”，予以降压、护肾等对症治疗，期间规律门诊复诊。2021-03-12 门诊复诊查血肌酐138.2μmol/l，遂加用尿毒清颗粒（1 袋/次，qid）降肌酐治疗。10 余天前患者出现纳差、尿黄、恶心不适，门诊查尿常规+尿沉渣定量：尿胆原1+，尿胆红素1+，红细胞（隐血）1+，尿蛋白1+；尿微量白蛋白：38.60（mg/l），尿白蛋白/肌酐 44（ug/mg）；肝功能：总胆红素 107μmol/l，直接胆红素67.6μmol/l，谷丙转氨酶1545U/L，谷草转氨酶849U/L，γ 谷氨酰转肽酶83U/L；肾功能：肌酐158.4μmol/l，以“慢性肾衰竭 急性肝损伤”收住肾病内科。既往有高血压病史10 余年，最高压达180mmHg,长期予以“氨氯地平、美托洛尔、氯沙坦”降压治疗，血压控制可；前列腺增生病史多年，长期服用“非那雄胺、坦索罗辛缓释胶囊”对症治疗。入院查体：生命体征稳定，全身皮肤轻度黄染，余心肺腹查体未见明显异常。入院相关辅检：血常规：血红蛋白118g/l，余未见明显异常；肝肾功能：肌酐144.8mmol/l，总胆红素：102.0μmol/l，直接胆红素63.6μmol/l，间接胆红素38.4μmol/l，谷丙转氨酶1272U/L，谷草转氨酶534U/L，γ 谷氨酰转肽酶82U/L，碱性磷酸酶205U/L，白蛋白37.9g/l，余正常；尿液分析+尿沉渣定量：尿胆红素 1+；红细胞（隐血）±；尿蛋白±；血脂、凝血机制、高敏肌钙蛋白I、心肌酶谱均未见明显异常；血氨值正常范围内；甲状旁腺激素正常；癌胚抗原、甲胎蛋白未见异常；肝炎系列检查：乙型肝炎表面抗体 弱阳性；自身免疫性肝炎检查未见明显异常；自身免疫抗体检查正常；粪便常规+隐血未见明显异常；心电图示窦性心律T 波改变；胸部+心脏CT：主动脉及冠脉管壁钙化；全腹部CT：间位结肠；右侧肾盏点状高密度影，考虑结石或血管壁钙化（与既往腹部CT 相比无明显变化）；颈动脉+椎动脉彩超：双侧颈动脉粥样硬化斑形成；心脏彩超：左室舒张功能减低；前列腺、膀胱彩超：未见明显异常；肝胆脾胰双肾彩超：肝囊肿、左肾结石；胆道MRCP：肝脏多发小囊肿；间位结肠。

目前诊断考虑：（1）急性肝损伤 药物性肝损伤可能性大（2）慢性肾衰竭 CKD3a 期；（3）高血压病3 级 极高危；（4）前列腺增生。予以护肝（异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱）、退黄（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）、降压（氯沙坦、氨氯地平、美托洛尔）、抑制前列腺增生、护胃等对症支持治疗。治疗后复查肝功能较前明显好转（见图1、2）、黄疸消退。余相关指标见表1。

表1 患者相关辅助检查结果

图1 胆红素随时间变化趋势

2 讨论

由于我国人口基数庞大，各地医疗水平、用药种类及剂量、用药习惯和人群的个体化差异等因素，药物性肝损伤在各个地区的发病率也可能存在区别。据报道，在因急性肝损伤住院的患者中，约20%为急性药物性肝损伤[4]。目前我国尚缺乏大数据大规模的流行病学调查，因此药物性肝损伤在人群中的发病率尚未明确。

全球内目前已知的具有潜在肝毒性的药物有 1100 多种，常见药物包括抗感染药、抗肿瘤药物、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、非甾体类抗炎药、某些生物制剂、中成药物等[1,6]。国内报道与肝损伤相关的中成药物有何首乌、土三七以及治疗银屑病、湿疹等的复方制剂[5]。尿毒清主要由大黄、黄芪、桑白皮、苦参、白术、茯苓、白芍、制何首乌、丹参、车前草等制作而成，是肾病内科较为常用的复方制剂[7]。其具有保护细胞膜及清除氧自由基作用，能够降低血肌酐及血尿素氮，改善蛋白质及脂肪代谢等功效。

目前有关尿毒清引起肝损伤的相关报告甚少[8]。但有关何首乌所致的肝毒性损伤越来越受到关注。文献报道何首乌引起肝毒性机制并非是单一的，而是多途径、各种因素共同作用的结果，相关机制包括免疫应激、氧化应激与线粒体功能障碍、影响代谢酶等[9]。

本例患者入院前10 余日出现纳差、尿黄、恶心症状，查体可见全身皮肤轻度黄染，除尿毒清颗粒为近期新加药物外，余口服药物均为患者长期用药，且患者长期规律门诊复查肝功能均属正常范围，可排除其他口服药物引起的肝功能损伤。患者入院后查血脂、肝炎系列、肝病自身抗体、肝脏彩超、全腹部CT、胆道系统MRI 均未见明显异常，考虑脂肪性肝病、病毒性肝炎、肝实质占位性、梗阻性肝病、自身免疫性肝病所致的肝损伤可能性较小。患者无烟酒嗜好，酒精性肝病可能性也较小。患者平素无畏寒发热及血流动力学异常等，则其他原因所致的肝损伤可能性不大。患者入院后停用尿毒清颗粒，予以护肝等对症治疗后，肝功能明显好转，出院半月后门诊复查肝功能恢复正常。综上，考虑患者肝功能损伤为尿毒清颗粒所致的不良反应。遗憾的是本例患者未行肝穿刺活检进一步证实。

图2 肝酶随时间变化趋势

尿毒清颗粒中的何首乌成分可通过多种机制导致肝功能损伤，希望本文可提高临床医师及药师对尿毒清颗粒引起的肝损伤的警惕性，合理用药，积极监测药物不良反应。