李焕婷 ，许磊 ，杨敏，高博闻

（1.包头医学院药学院，内蒙古包头 014040；2.江苏理工学院生物信息与医药工程研究所，江苏常州 213001）

巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一种具有促炎作用及免疫抑制作用的细胞因子，由巨噬细胞和T 淋巴细胞分泌，参与多种炎症和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、肾小球肾炎、糖尿病、动脉粥样硬化、败血症、哮喘、急性呼吸窘迫综合征等。此外，有研究结果表明MIF 在肿瘤的产生与发展中具有重要作用，包括调控细胞的增殖和促进血管的生成[1]。在皮肤、大脑、乳房、结肠、前列腺和肺的肿瘤组织中都发现了MIF 的过度表达，提示其与肿瘤的增长和转移密切相关[2]。因此，MIF 被认为是一个重要的药物设计靶点。MIF 具有多种酶的活性，包括D-多巴色素互变异构酶（DDT）、苯丙酮酸互变异构酶和巯基蛋白氧化还原酶[3-5]。MIF 是一种同源三聚体，催化活性位点位于同源三聚体的两个相邻单体之间［6］。N-末端脯氨酸（Pro1）具有不同寻常的pKa 值（5.60±0.10）[7]，是酶活性的关键残基。通过Pro1 共价修饰或丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸的定点突变可以完全消除MIF的互变异构酶活性[8]。

目前，针对MIF 的治疗策略包括基于抗体的抗细胞因子和小分子抑制剂治疗[9]，前者虽然可以有效抑制MIF 的生物活性，但是由于高风险、高投入及注射不方便等限制了其广泛应用；靶向MIF 的小分子抑制剂已经被大量报道，如多巴色素衍生物、对乙酰氨基酚衍生物、苯丙酮酸衍生物、希夫碱类、炔类化合物以及异噁唑类似物等[10]。1997 年，Ⅹue[11]等合成了一系列异噁唑类化合物，其中（S，R）-3-（4-羟基苯基）-4，5-二氢-5-异噻唑乙酸甲酯（ISO-1）作为MIF 的典型抑制剂被广泛研究。……