纭玲 高洪梅 李硕 杨烁 王海涛 崔慧娟 刘焕亮 付源★

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性记忆丧失和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病［1］。细胞外β⁃淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）沉积，细胞内神经原纤维缠结（Neurofibril⁃lary tangles，NFTs）伴神经元丢失及胶质细胞活化是AD 病理特征［2］。流行病学调查显示65 岁以上人群中每10 人就有一人患病，85 岁以上人群中每3 人就有1 个患者［3］。AD 已成为全球严重的医疗和社会问题之一，给社会和家庭造成了沉重的负担。目前对AD 尚无有效治疗方法，而早期诊断AD 有助于早期干预及延缓疾病进展。生物化学改变发生于临床症状出现前20年，所以检测生物标志物是AD早期诊断的重要工具［4］。本文就AD 早期分子诊断研究进展进行综述，以帮助早期治疗、早期预防。

1 基因检测

AD 根据发病年龄分为早老性AD（early⁃onset AD，EOAD）与迟发型AD（late⁃onset AD，LOAD），EOAD 占所有AD 病例5%以下，LOAD 占所有AD病例的95%以上［5］。研究发现EOAD 主要由β⁃淀粉样蛋白前体（APP）、早老素⁃1（PSEN1）和早老素⁃2（PSEN2）基因突变引起，这些错义基因可协助早期诊断AD［6］，其突变之后可导致脑组织发生氧化损伤，引起脑内Aβ 的产生和清除的失平衡，进而形成Aβ 异常沉积所形成的老年斑（Amyloid Plaque），最终出现神经元凋亡［7］。基因突变的分类目前仍然具有挑战性，多项研究发现不同EOAD患者体内存在多个突变，如PSEN1的两个新突变（Y256N 和H214R）、致病性PSEN1Trp165Cys 突变、PSEN1G209A 突变，这些基因突变位点的筛查可为临床早期诊断AD 提供突变序列，未来还将从蛋白质组学、转录组学技术同步检查，并整合这两个组学分析的数据进一步研究其可能的致病机制［8⁃11］。……