曹雅晨 张瑾 张文 杨启梅 赵博 杨诗雨 刘晖

1 西安医学院(西安 710000); 2 陕西省人民医院耳鼻喉头颈外科

耳鸣(tinnitus)是指在外界无声音刺激或电刺激时在人体耳内或脑内一种扰人的主观声音感觉。目前，耳鸣发病机制尚未完全明确，致使其治疗效果不够理想。严重的耳鸣可导致患者发生焦虑、抑郁，甚至自杀倾向。很多学者认为，耳鸣是听力下降的信号，是身体出现问题的警示，与患者的情绪、睡眠、咽鼓管功能障碍等有关，而咽喉反流与这些疾病之间也有一定相关性。

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux disease， LPRD)是指胃内容物异常反流至咽喉部而引起的一系列临床症侯群。2005年蒙特利尔共识认为咽喉反流为胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease， GERD )的消化道外表现[1]，之后人们逐渐认识到咽喉反流的发生与胃食管反流的发生并不是完全相关[2]，于是咽喉反流性疾病作为一个独立的疾病被越来越多的耳鼻喉科医师所认识。目前咽喉反流性疾病病因未明，多考虑与屏障结构松弛、幽门螺旋杆菌感染及咽喉部抗酸能力较弱等因素有关。部分学者在我国局部地区进行了咽喉反流性疾病的流行病学调查，黄靖等[3]调查南京市1 950例普通市民中，患有咽喉反流疾病的患者 75 例，患病率为3.86% ；而在福州地区人群中LPRD的患病率为5.00%[4]；武汉市人群中疑似 LPRD 的患病率为6.68%[5]。

目前关于耳鸣与咽喉反流相关性的问题仍处于探索阶段，暂无明确共识指出耳鸣与咽喉反流之间存在相关性，但Edita等[6]研究发现在GERD阳性患者中，耳鸣的发生率约为73.3%，而GERD阴性的调查对象中耳鸣发生率仅60.3%。国内相关研究较少，有部分专家认同耳鸣与咽喉反流之间存在相关性的观点。基于现有研究，本文主要对耳鸣与咽喉反流性疾病之间的联系，以及咽喉反流性疾病相关的耳鸣发病机制等方面进行综述。

1 咽喉反流-中央门控系统-耳鸣

1.1耳鸣与中央门控系统 在耳鸣的产生过程中，任何类型的耳鸣信号只有传递到高级皮层并处理后才会被感知。中央门控系统是耳鸣产生途径中耳鸣信号传递必经的中转站[7]，它主要以腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex，vmPFC)与伏隔核(nucleus accubens,NAc)为主，还包括丘脑、杏仁核与海马体的“额叶纹状体回路闸门系统”(fron-tostriatal gating)，中央门控系统主要评价上传的感觉信息，对好的信息感受区域进行强化，对负面的、差的感觉信息区域进行淡化或消除来整合信息。耳鸣的出现可能与该系统的失调有关。耳鸣在上传的过程中，首先呈递在丘脑水平，然后闸门系统评价，急性耳鸣发生时，信号正常上传可感知为耳鸣，随着重复刺激的适应，其判断价值降低，且杏仁核上传的负面情绪增加，故vmPFC发出抑制信号，减弱耳鸣[8,9]。因而在耳鸣发病过程中，可体会到耳鸣响度的波动。听力下降为耳鸣的启动因素这一说法被广泛接受，但是耳鸣与听力下降的关系并非简单的与之而来，随之而去。临床中可观察到部分患者的耳鸣与听力下降几乎同时发生，部分患者可单独发生耳鸣，不伴听力下降；部分患者可单独发生听力下降，不伴耳鸣。因此任何影响门控系统的因素及导致听力下降的因素均可能导致耳鸣的发生。

1.2咽喉反流对中央门控系统的影响 中央门控系统除受遗传、年龄等的影响，主要受5-HT和多巴胺的调节[10]，Hwang等[11]在对小鼠行水杨酸诱导形成耳鸣小鼠模型后检测耳蜗和脑中多巴胺受体1A和大麻素受体1基因mRNA的表达发现,多巴胺受体1A的mRNA表达增加，CR1基因的mRNA表达减少。Hurley等[12]在对墨西哥无尾蝙蝠身上进行了离子辐射下5-HT对下丘神经元对不同声音回应的影响，发现5-HT能够改变神经元对不同声音刺激的反应。但神经递质对听觉系统的影响途径尚未完全明确。考虑到5-HT与多巴胺参与情绪、睡眠的调节，因此情绪系统及睡眠系统对耳鸣的产生或有一定影响；咽喉反流对中央门控系统的影响可系统的从两方面阐述：①咽喉反流通过肠脑轴对门控系统产生影响；②咽喉反流通过情绪系统及睡眠系统对中央门控系统产生影响。

1.2.1咽喉反流对肠脑轴的影响 肠脑轴是连接大脑与消化系统之间的神经-内分泌轴。最初人们认为大脑作为最高中枢对肠道处于单方面的支配作用，随后人们发现通过定植于体内的微生物菌群可实现肠脑轴之间的双向影响，即形成菌群-肠-脑轴。肠道菌群不同，可导致产生不同的神经因子。研究证明在缺乏微生物定植的无菌小鼠与具有正常菌群的无特殊病原体小鼠相比，由于5-HT的失活及分解增加导致前者体内5-HT明显减小[13]；而体内5-HT的最大来源为嗜铬细胞瘤[14]，由此推断肠道菌群可通过影响肠嗜铬细胞的功能，从而影响 5-HT的含量。同时肠道乳酸菌和双歧杆菌利用谷氨酸钠合成产生GABA。5-HT和GABA参与诸多机体重要生理活动[15]。

Yang等[16]研究发现在正常人和反流事件发生的人中，肠道菌群并不相同。Liu等[17]也发现日本正常人和发生反流事件的人群中肠道微生物菌群的种类及数量均有所差距,即反流事件可以影响肠道菌群进而通过肠脑轴影响大脑皮层的活动。

1.2.2咽喉反流对情绪系统及睡眠系统的影响 研究证明咽喉反流患者较正常健康人群更容易出现焦虑、抑郁的精神心理状态，黄宁等[18]调查51例确诊为咽喉反流的患者中，焦虑的发生率为56.86%，抑郁的发生率为50.98%。而焦虑和抑郁情绪的出现或可导致患者发生耳鸣，Bhatt Jay等[19]发现在有焦虑症状的人群中25.6%的人出现耳鸣症状, 正常组中仅有9.1%, 在过去12个月内有焦虑症状的人群患耳鸣的风险同样较高。

Eskiizmir等[20]认为在咽喉反流和睡眠障碍之间存在恶性循环——呼吸末的胸腔负压可导致胃酸反流，长期反流所致慢性炎症又导致咽腔狭窄进而导致睡眠呼吸障碍。Suzuki等[21]认为反流还可直接或通过神经反射促进觉醒事件的发生，继而对睡眠结构产生一定的干扰。而睡眠片段化可引起神经递质如5-HT的改变[22]；长期的睡眠呼吸障碍可致机体处于慢性应激状态，脑源性神经营养因子的表达减少[23]，脑源性神经营养因子能够促进多巴胺神经元的生长与存活。

因此，咽喉反流可能通过脑肠轴、情绪及睡眠系统对耳鸣产生的中枢系统发生负性作用，导致中央门控系统障碍，从而产生耳鸣。而耳鸣的出现又可加重焦虑及睡眠障碍，从而形成恶性循环。由此可见咽喉反流-情绪、睡眠障碍-耳鸣三者之间的关系并非单一的因果关系，而是在使动因素形成后可呈相互影响。

2 咽喉反流-咽鼓管功能障碍-耳鸣

咽鼓管是连接鼻咽部和中耳鼓室腔的管道，如出现功能障碍，多出现耳部症状，如耳闷胀感、耳鸣、耳痛、听力下降等。2003年王洪田[24]对23例分泌性中耳炎患者进行回顾性研究，发现出现耳鸣者23例31耳 ,分泌性中耳炎治愈11例16耳中, 耳鸣消失7例10耳，分泌性中耳炎治愈与耳鸣消失的一致率仅为62.5%,仍有37.5%的患耳遗留耳鸣，表明部分分泌性中耳炎患者中会出现不伴随分泌性中耳炎好转的慢性耳鸣。

咽鼓管的功能不单纯是咽鼓管的开闭这么简单，是由咽鼓管的特殊黏膜结构所决定。研究表明咽鼓管无纤毛细胞产生表面活性物质，其主要成份是磷脂酰胆碱，性质类似于肺泡表面活性物质，能降低管腔黏膜表面液体的表面张力，如缺乏则不利于咽鼓管的开放，从而可能导致咽鼓管功能障碍(冯立宁，1996)。咽鼓管顶部无纤毛细胞对维持咽鼓管功能具有重要作用。White等(2002)将小鼠分为对照组和实验组，对照组给予磷酸缓冲液冲洗咽鼓管，实验组给予胃酸模拟液，通过对比试验证明鼻咽部暴露于胃酸模拟液中会导致咽鼓管功能障碍。Al-saab等(2008)研究证明咽喉反流的患者鼻咽部长期暴露在反流液中，经过慢性反复的刺激，导致咽鼓管功能障碍和咽鼓管功能减退。

咽喉反流导致咽鼓管功能障碍的机制目前还不清楚，目前已有研究表明胃内容物误吸可导致呼吸窘迫综合征，而呼吸窘迫综合征的发生与肺泡表面活性物质相关，考虑到其发生机制，可以推测反流所致咽鼓管功能障碍可能与咽鼓管表面活性物质破坏相关，但仍需进一步研究证实。

耳鸣与咽喉反流的相关性目前尚无确切的实验数据支持，但通过耳鸣与咽喉反流的临床表现以及已有的文献分析，认为耳鸣与咽喉反流之间很可能存在着一定的相关性。期待在未来研究中可以通过更直接的证据证实这种相关性，并以此为理论依据，为耳鸣的治疗提供新的思路。