史文松 胡玉缀 常国涛 杨志强 杨玉伦 赵晓刚

随着环境污染、食品问题泛滥、生活节奏加快等,近些年癌症的发病率和死亡率逐渐升高,社会对肿瘤的关注度明显提高,世界范围内,肺癌仍然是导致癌症高发病率和高死亡率的主要原因。2018年,新增210万肺癌病例(占总癌症病例的11.6%)，180万死亡的癌症病例中,接近1/5(18.4%)死于肺癌[1]。肺癌筛查越来越被重视、人们健康体检意识的日益增强、低剂量薄层CT体检的广泛应用、人工智能的影像筛查应用等因素作用下,临床发现了越来越多的肺结节患者。

肺结节是指影像学表现为直径≤3cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影,可为孤立性或多发性,不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。肺结节这个概念在1984年由O'Brien首先提出,虽筛查出的肺结节患者中约96.4%是良性的[2],但绝大多数中晚期肺癌都起源于肺结节。在肺结节阶段鉴别诊断出是否为早期肺癌显得尤为重要。肺结节良恶性鉴别属临床难题,很多肺结节患者需要长期动态随访,方可诊断明确。发现肺结节后的焦虑心理、CT筛查的放射性损伤、人们对药物认识不足等方面均是肺结节随访过程中面临的困惑。

1 肺结节患者随访过程中的心理问题

当医师对肺结节的良恶性鉴别困难或遇见“惰性肿瘤”时,患者常会陷入“复查-无变化-再次复查”的随访循环中,当肺结节出现变化需要临床干预时,治疗方案也会面临选择问题,患者大多数会出现不同程度的心理问题。

1.1 良恶性诊断焦虑：“我的肺结节是良性还是恶性”

尽管发现的肺结节人群中仅不到4%是恶性的,但发现后的心情都是比较让人纠结的,肺结节已然成为患者情绪困扰的常见原因之一。Koroscil等[3]对101名肺结节患者进行分析发现，有60.4%(61/101)每月至少担心一次肺结节,17.8%(18/101)每天都担心其结节。Li等[4]对201例初次发现肺结节患者的情绪进行评估发现，59.3%(108/182)肺结节患者会出现焦虑症,呼吁医生加强与患者的沟通,尽可能减轻患者的不良情绪。肺结节良恶性的鉴别诊断是临床难题,目前一般是以胸部薄层CT的影像学特征及随诊对比变化进行评估为主,正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography computer tomography,PET-CT)、人工智能辅助诊断、血清抗体、肿瘤标志物、循环肿瘤细胞等为辅。当肺结节良恶性鉴别困难时,不同医生的临床诊断往往更有差异性,也更易引起患者焦虑。

对我国城市居民假设本人或直系亲属被确诊为癌前病变/癌症的治疗态度的研究发现,90%以上的受访者选择积极治疗,尤其是拥有较好的职业和家庭年收入的人群肿瘤早治疗意识更高[5]。笔者之前研究表明:对于患者<65岁、吸烟、男性、原发肿瘤直径>1cm、双肺下叶的中央型肿瘤、非纯磨玻璃结节(ground-glass nodules,GGN)(实性成分>50%/实性成分>0.5cm)、非鳞癌患者、术前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)升高、病理提示微乳头成分时,均需要注意其易转移的倾向,在术前评估和外科干预时,更广泛的评估和更“激进”的治疗促进此类患者获得更佳的预后[6]。但积极治疗的同时也会带来另一个弊端:某些患者更容易出现过度焦虑！

案例1:男性,30岁,因“体检发现左肺上叶结节1月”就诊,1个月前单位体检时发现左肺上叶结节,呈实性结节,大小约8mm,边界尚清,呈三角形。当地医院医师不能排除肿瘤性病变,携带当地医院影像光盘来诊,医院根据影像学表现和三维重建结果考虑肺内淋巴结。需注意的是临床沟通时一般没有取得病理学诊断,均是以影像学特征和临床经验为主,没有医生会确定100%良性病变,所以有些患者仍存在过度焦虑。

综上,笔者建议:(1)发现肺结节的患者应该到正规三甲医院进行评估、随访,留存好初始的医学数字成像和通信(digital imaging and communications in medicine,DICOM)格式原始图像资料,方便后期复查对比观察;(2)应认识到大多数肺部GGN发展缓慢、肿瘤性肺部实性结节发展较快；(3)良恶性鉴别困难时给肺结节一定时间的随访来动态观察变化,进一步看清其真面目,并不会耽误病情,无需过度焦虑。

1.2 随访时间焦虑：“我的肺结节需要多久复查”

当初次发现肺结节时,除非典型的恶性结节,临床医师一般是根据结节的大小、CT值、影像学特征等评估后决定随访时间,如3个月、6个月、9个月或1年复查等。需注意的是临床指南要求随访的时间略有差异,以孤立性纯GGN为例,如美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南(2020.V6)建议<6mm无需做进一步检查,≥6mm建议6个月～9个月进行CT检查,未发现生长或实性成分的改变,后每2年进行CT检查，共5年。2019版《肺癌筛查与管理中国专家共识》建议≤5mm时6个月影像随访,>5mm且≤10mm时3个月影像随访,>10mm时活检或外科切除。另临床医师的经验及对肺结节认知不同可能导致其对同一个肺结节的判断不一致,更易出现临床决策冲突,患者或因过度焦虑自行增加随访频率。

目前来讲,各大指南对肺结节的随访时间最长为5年,基于Lee等[7]研究发现直径<6mm且稳定5年以上的GGN仍然有恶变的可能,建议随访时间延长至10年,未来需要探究的因素还很多。

案例2:女性,46岁,因“体检发现右肺上叶结节1月余”就诊,1月余前因外伤碰撞后胸痛行胸部CT检查发现右肺上叶6mm纯GGN,CT值约-460Hu,建议3个月后复查,但患者因过度焦虑1个月后复查,携带2次CT就诊,查看资料后未见明显变化,考虑肺原位癌可能性大,两次CT间隔时间太短,参考价值有限,给出6个月后再次复查的建议。

综上,笔者建议:针对肺结节随访时间的长短,临床指南推荐及临床医师经验虽有差异,但在其基础上随访一般是安全可行的,患者切勿因焦虑自行增加随访频率。过于频繁的CT随访对身体弊大于利。

1.3 围治疗期焦虑：“我的肺结节怎么治疗”

肺结节仅是影像学诊断,导致肺结节的疾病有很多:肺炎、结核、出血、炭末沉积、肿瘤等。大多良性肺结节不需要特殊治疗,对于考虑肿瘤性病变的肺结节治疗方案有很多:药物治疗、手术、立体定位放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)、射频/微波/激光消融等。目前公认的仍以手术切除为主,但心肺功能差无法耐受手术的患者,其他手段亦有其优势,个体化选择更为重要。

案例3:女性,75岁,因“体检发现双肺结节1月”入院,其中右肺上叶18mm×10mm部分实性结节和左肺下叶15mm×10mm结节均考虑早期肿瘤性病变。患者入院综合评估后提示:肺功能偏差,经锻炼、雾化改善气道情况后稍改善,其中右肺上叶结节行手术治疗,术后病理提示浸润性腺癌;3个月复查时患者肺功能基本恢复,但综合考虑二次手术风险较大,与家属商议共同决策后左肺下叶结节行射频消融治疗,恢复良好后出院。

围治疗期焦虑已然成为影响患者恢复的重要因素之一,文献显示影响肺结节患者术前焦虑抑郁的相关危险因素包括体质量指数、手术台次、房间规格、经济情况、教育水平、糖尿病、关节炎[8]。研究表明，肺结节围术期积极心理干预,可降低患者术后焦虑,提高患者对疾病治愈的信心;使患者的心理预期与现实所能达到的最佳效果相一致,引导患者达到最好的心理状态[9]。Koroscil等[3]对101名肺结节患者进行分析还发现:若就诊之前提供肺结节相关资料供肺结节患者学习了解,有83.2%的患者焦虑得到改善；有95.0%的患者对其健康状况的了解有所提高,理解度增加了1倍。因此,无论是医生还是患者,医患共同进行商讨、科普、沟通,从而进行是否手术的决策至关重要。需注意尽量避免因焦虑而采取激进的治疗方案。

案例4:男性,46岁,因车祸致胸部外伤,住院期间检查胸部CT发现右肺中叶实性结节,似见毛刺影、大小约13mm,边界尚清,不排除肿瘤。患者过度焦虑要求手术治疗,外伤基本稳定后行手术治疗,病理提示肉芽肿性炎。此类患者如果暂不手术,短期复查结节可能消失、缩小,从而避免手术带来的损伤。

综上,笔者建议:(1)随着医学技术的发展,治疗方案的选择也越来越多,对此,患者和医生的选择要遵循有理、有利、有节的原则,求同存异,以患者利益为首要出发点。(2)肿瘤性肺结节以手术为首选,同时也需根据患者的个体化情况综合评估,在医患信息对等的前提下共同决策治疗方案。

2 肺结节筛查随访过程中的放射性损伤

不同工种,不同人群,哪些人需要肺结节筛查？临床上有普通CT、低剂量CT、薄层CT、高分辨CT、增强CT和PET-CT等,从厂家分有通用电气公司、西门子、飞利浦、国产东软和赛诺威盛等,随访时使用何种CT更合适呢?

2.1 肺结节筛查的利和弊：“我需要做肺癌筛查吗”

我国肺癌防治联盟根据我国实际情况,将肺癌高危人群定义为年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者:(1)吸烟≥400年支(或20包年),或曾经吸烟≥400年支(或20包年),戒烟时间<15年;(2)有环境或高危职业暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者);(3)合并慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者;(4)既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者,尤其一级亲属家族史[10]。此外,还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。2011年,美国国家肺癌筛查试验[2]证明,经低剂量螺旋CT(low-dose spiral computed tomography,LDCT)筛查后肺癌高危人群相关病死率下降20%。LDCT逐渐代替胸片作为肺癌早期筛查的方法成为人们的共识,中国肺癌防治联盟也推荐对肺癌高危人群应用LDCT进行筛查[10]。2018年版《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南》[11]建议筛查时采用螺旋CT容积扫描技术,依据受试者体重,管电压采用100KVp～140KVp;管电流<60mAs：总辐射暴露剂量≤5mSv。虽然可以通过降低管电压、管电流、缩短曝光时间和使用迭代算法等方法降低辐射剂量,但仍然不能忽视CT带来的放射性损伤的问题。McCunney等[12]评估了长期肺癌筛查计划相关的放射线致肺癌的风险表明，长期(20年～30年)的LDCT筛查可能会因累积辐射暴露而独立增加除吸烟之外的肺癌风险。Brenner[13]研究表明，每年行LDCT的辐射暴露可导致肺癌风险增加5.5%,因此，对于原本预计的肺癌低危人群不建议行肺癌筛查。流行病学研究表明，关于儿童暴露于CT扫描导致其白血病和脑部肿瘤风险增加的结果是一致的,并与扫描数量增加呈正比[14]。

综上,笔者建议严格按照中国肺癌防治联盟制定的肺癌高危人群进行筛查,尽量避免肺结节过度筛查及CT随访带来的放射性损伤。

2.2 肺结节筛查随访中CT选择：“什么CT最合适”

LDCT作为推荐被用于肺结节筛查,但肥胖患者行LDCT获得的图像无法分辨肺结节的细节特征而饱受诟病。此时,分辨率更强、可看清肺结节细小结构的高分辨CT便体现其优势。大多数平扫CT就足以判断肺结节的细微结构,但当需要区分肺结节的血供及是否摄取造影剂时可行增强CT进一步评估。PET-CT可评估肺结节的代谢情况,其最大化标准摄取值(maximum standard uptake value,SUVmax)对非纯GGN良恶性鉴别有一定帮助。因薄层CT(1mm)比普通CT(5mm)获得更多的信息而作为临床推荐用于肺结节筛查及随访,但需要获取越薄的图像也会带来更多的放射性损伤,1mm左右多已可满足临床需求。

现实世界中,肺结节患者鲜有考虑到筛查CT机器、设置及使用维护等导致的放射性损伤。王莉等[15]对比了国产东软与国际主流CT设备胸部平扫影像质量与辐射剂量,发现东软128层螺旋CT对GGN边界的勾画能力次于双源CT,但GGN的实性成分、分叶、毛刺、空泡、血管集束征及胸膜凹陷征的显示能力相当,东软CT辐射剂量低于东芝128层CT,高于双源64层CT和通用电气公司128层CT。这提醒CT设备和设置的差别也会带来一定程度的放射性差异,国产CT也未必差于进口CT。

综上,笔者建议:(1)低剂量薄层1mm左右CT可用于肺结节筛查,但尚需根据患者体形及肺结节的情况个体化选择;(2)医疗机构应注意筛查CT机器的定期维护及低剂量筛查时机器设置的更新,尽量避免CT机器带来的放射性损伤。

3 肺结节随访变化问题：“我的肺结节长大了吗”

在肺结节随访复查期间,肺结节的大小、CT值、行增强CT检查时强化程度等变化,尤其是其大小变化的有或无是临床医师决定是否结束随访、采取干预措施的主要判断标准。可目前临床大多采取手工测量的方式进行评估,但手工测量不免存在一定程度的误差。有研究表明，在肺实性结节中人工直径测量的平均误差为1.73mm,在GGN中为1.72mm,机器辅助半自动测量为2.1mm[16-18]。目前，临床大多采用以下标准来判断GGN是否生长:(1)结节直径或实性部分直径增加超过2mm;(2)结节中出现新的实性成分[19]。另有研究发现，当人工智能代替手工测量时,精准评估肺结节的同时可减少不同观察者之间测量肺结节直径的手工测量差异[20]。随着人工智能被用于肺结节的筛查和协助诊断等领域,肺结节评估的精准性也越来越高,临床医师或可获得更精准的数据来支持临床决策。但无论测量方法如何改进,患者每次行CT检查时嘱深吸气,屏住气行CT扫描时吸入气体量的多少也对肺结节图像的形成和其测量有一定影响,也要根据患者的体型、肺结节的位置采取高分辨率CT、不同体位扫描等个性化扫描的方式为临床医师提供更加精准的数据支持。

案例5：男性,43岁,教师,以“体检发现右肺结节半年”就诊于医院门诊,半年前体检首次发现时胸部CT描述：右肺上叶前段可见一个7.6mm左右磨玻璃样结节影,可见一血管穿行,CT值约为-560Hu；近期外院复查胸部CT描述：右肺上叶前段GGN,大小约8.7mm,与血管关系密切,CT值约-550Hu。根据结果考虑结节有所变化,因心情焦虑就诊。详细与患者沟通手工测量误差的问题后,考虑结节暂处于稳定状态,建议9个月后复查。

案例6：女性,58岁,因“体检发现左肺下叶结节4年”入院,患者自发现肺结节后每年复查,此次就诊时携带3张光盘就诊,对比近期2次影像考虑变化不大,建议继续随访。但对比最近一次影像和初次发现时的影像资料发现,最初检查为2mm层厚CT,近期复查为1mm层厚,虽有一定差异,但从CT上评估大小约增大3.6mm,CT值由-570Hu上升到-450Hu左右,考虑肺结节发生变化,建议外科干预。

综上,笔者建议:(1)第一次发现肺结节的影像资料尤为重要,需要留存好方便后期随访对比;(2)随访期间<2mm的变化基本可以忽略不计;(3)短时间随访期间细微变化容易被人忽略,需与首次发现时影像对比变化;(4)人工智能应用于肺结节领域和肺结节的个性化扫描或可提供更精准数据来支持临床决策,值得临床应用。

4 肺结节诊疗过程中的药物滥用问题

临床上经常可见到，对于肺结节良恶性难以鉴别时,采用抗生素应用2周,再间隔2周后复查,或疗程口服中药或者中成药后复查的策略。各种指南也建议消炎无效的情况下对10mm以上的肺部结节进行活检或者手术。因此，对于肺结节的诊断中采取试验性消炎用药治疗来判断肺结节良恶性可行吗？

4.1 抗生素滥用

抗生素是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物,能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。1928年Fleming首次发现了第一种抗生素(青霉素)以来,随着人类的进一步探索研究,时至今日,全世界已发现了4 000多种抗生素。其中100多种在医学领域具有一定使用价值,挽救了无数患者的生命。但随着人们对其滥用,又导致了更大问题的出现:抗生素耐药,且细菌耐药日益严重。2011年，世界卫生组织呼吁“抗生素耐药性,今天不采取行动,明天就无药可用”,人类将面临进入“后抗生素时代”的危险。

对于肺结节的鉴别诊断确实是临床难题:对于GGN,很多疾病均可导致这样的影像改变。细菌、病毒感染导致的炎性渗出是肺磨玻璃样变最常见的原因。如发现肺GGN需结合病史及相关检查,综合评估对其进行鉴别,临床主要依靠结节的边界是否清晰来判断结节是否考虑局限性炎性可能。对于实性结节,良性可能性大于恶性,但一旦是恶性,往往已属浸润性癌,且生长较快。

临床确实有个别患者使用药物后结节消失的案例存在,所以当对肺结节鉴别诊断困难时,很多医生和患者也会抱着试一试的态度去用抗生素。免疫力正常的健康人偶然体检发现的肺结节是否需要抗生素的介入值得我们深思。试验性用药也许会使得一部分感染性肺结节缩小、消散,但也潜在带来抗生素滥用的危害。

案例7:女性,45岁,因“体检发现右肺下叶结节2周”为主诉就诊于门诊,胸部薄层CT提示右肺下叶结节,大小约6cm,边缘较清晰,已自行口服左氧氟沙星胶囊1周,现为复诊来医院,消炎无效。

Khokhar等[21]于2010年对293个结节进行了143次评估,发现在接受抗生素治疗的患者中,结节得到改善的比例为33%,未接受抗生素的则为27%,二者并无统计学差异。虽提示我们使用抗生素治疗后结节外观有可能有所改善,但这些数据并不支持对肺结节患者使用抗生素,并且抗生素滥用带来的危害可能会更大。

综上,笔者建议:(1)肺结节良恶性鉴别诊断需要多学科会诊,对于高度怀疑肿瘤性的病灶,权衡利弊,考虑是否手术活检；(2)对于鉴别困难,难以辨别感染性与肿瘤性病变者,建议动态随访为主,慎重考虑抗生素治疗,需警惕肺结节诊疗过程中抗生素滥用的问题；(3)有感染征象,具备各种血液检验指标异常的肺结节患者,可以考虑应用抗生素。

4.2 中药或中成药滥用

临床上可见很多如清肺散结汤、肿节风等中药或者中成药用于治疗肺结节,从中医的角度讲,肿瘤的形成属“痰、瘀、毒、虚”,因无形之正气虚损,有形之实邪内生而成,即以虚为本、以实为标。许海柱等[22]认为肺结节病位在肺,与肝、脾密切相关,病机特点为肺经郁热,脾虚湿蕴,肝郁气滞,痰毒内结,临证重视调理脾胃及疏肝理气。张晓梅等[23]认为肺结节的病因属于外邪霾毒隐袭犯肺,其病机属于气滞、湿滞、痰瘀内阻、肺气亏虚、气滞瘀痰胶结日益加重化毒则形成肺癌。治疗上以益肺、化痰、散瘀、通络为原则。

诚然,中医药是中国传统文化,属于传统医学,有着自身的一套理论体系和治疗方法,在临床工作中也有很大的应用空间,对肺结节的诊疗也有其独到之处,但不容忽视的是中药的滥用在临床中亦很常见,多数人认为中药取自天然,对人体无害、无残留而忽略了药害问题,从而使中药的不合理应用现象日益严重,严重威胁到用药安全。

众多学者表示，中药汤剂出现不良反应的原因有药物因素、配伍不当、药物剂量过大、体质差异、擅自用药、疗程过长及其他因素, 呼吁临床医师在选用正确品种药物并进行规范炮制的基础上,对不同体质、不同疾病表现的患者进行辨证施治,予以适当剂量的药物,进行合理配伍,并严格遵守药物特殊煎煮方法,中病即止。避免疗程过长,勿过量服用,加强药物使用不良反应上报制度,与中成药加工生产质量可靠厂家建立长期合作关系等方面，注意避免其毒副作用，以便更好地运用于临床疾病的治疗[24-26]。

综上,中药或中成药在肺结节诊疗中的有效性有待更多的研究证实,临床需避免过度滥用。

5 结语

肺癌筛查的普及,定会发现越来越多的肺结节患者。肺结节诊疗过程中医患双方也会面临越来越多的挑战,患者也会面对更多的困惑。希望本文得到更多肺结节相关临床一线工作人员和患者的认同，理性认识肺结节，加强肺结节相关知识及药物应用知识的学习、改善肺结节患者焦虑心理、严格按照高危人群进行肺结节筛查、正确认识肺结节及药物的应用。期望在临床决策困难时,在医患信息对等的前提下,将医患共同决策[27]应用于肺结节随访、诊疗的临床实践。