张超杰 喻 洁

百年前有医学教育学家指出，医学实践的弊端在于“历史洞察的贫乏，科学与人文的断裂，技术进步与人道主义的疏离”。时至今日，这一弊端不但没有解决，反而有愈演愈烈的趋势。现乳腺及甲状腺疾病发病率逐年升高，恶性肿瘤发病率快速增长并且趋于年轻化，但其生存情况，特别是乳腺癌，较以前显著提升，这得益于循证医学模式在我国得到广泛推广，极大减少了诊疗措施的盲目性与随意性，对推动我国医疗的规范化起到了积极作用。乳腺、甲状腺相关疾病的诊治由经验治疗到循证医学再到现在的个体化精准治疗，步步为营，迅速发展。学科高速的发展带动了共识、指南及规范的高产，盲目跟从欧美指南的“教条主义”以及“大跃进”式的迸发是否足够地贴合临床真实世界，值得深思。本文通过对甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)和乳腺癌的诊疗争论进行讨论。

1 需遵循不伤害、有利原则的PTMC诊治

医学伦理学的基本原则为不伤害、有利、尊重、公正。不伤害指的是在诊疗过程中不让患者的身心受到伤害。有利指的是医务工作者诊疗的动机及效果均应对患者有利。对于国内现阶段PTMC诊疗的混乱，就是诊断治疗的自我矛盾，理论教条与具体实践的不符，技术进步与医学人文的冲突，值得我们深思。

1.1 技术与人文割裂，过度诊治低危肿瘤

近年来全球甲状腺癌的发病率迅速增长，甲状腺癌的暴发增长极有可能归因于过度的医疗监视，自从超声检查开始大范围应用于癌症的普查，甲状腺癌成为女性最常见的癌症，以韩国为甚，过度诊断的比例达到了90%[1]。有人认为，近年来体检计划中将甲状腺B超纳入基本体检，可能是导致我国甲状腺癌检出率显著提高的原因，这也许正是重蹈韩国过度医疗的覆辙。根据2015年国家癌症中心统计数据显示，甲状腺癌现已成为我国30岁以下女性最常见的恶性肿瘤之一[2]。1988年，世界卫生组织将癌灶最大直径≤1cm且无论是否有淋巴结转移的甲状腺乳头状癌定义为PTMC[3]。而现在PTMC为近年来增长最为迅速的甲状腺癌，其发病率占新发甲状腺癌的50%以上，所以对于PTMC的过度诊断及过度治疗成为争论的焦点，对于它规范的治疗及管理也成了热点问题。Leboulleux等[4]的研究证实PTMC死亡率为0～0.3%，复发率为0.9%～4.2%，由此可见PTMC预后优良。美国甲状腺学会(American Thyroid Association,ATA)2015年更新后的“甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南”推荐[5]，对于PTMC仍以手术为主导，但对于低危PTMC，可考虑通过进行严密观察代替手术治疗。这个观点是根据日本Kuma医院对于低危PTMC进行的前瞻性积极监测研究[6-7]而提出，他们通过随访观察发现低危PTMC的预后良好，5年及10年肿瘤增大(>3mm)的比例仅分别为4.9%和8.0%，淋巴结转移的比例也仅有1.7%和3.8%，可见对于低危PTMC的患者后续肿瘤再次出现进展及淋巴结转移率较低。而日本在2010年10月发布第一版“甲状腺肿瘤诊疗指南”之后，在2018年12月正式发布了旧版指南的修订版[8]，区别于旧版将PTMC分为低危、中危和高危三组，而修订版指南将旧版指南的低危组进一步划分为超低危组和低危组；其实对于低危的PTMC 2015版ATA指南并未明确指出，通过阅读Kuma医院的这一系列研究[6-7]，他们认为排除以下危险因素后即可判定为低危PTMC：(1)临床淋巴结转移或远处转移；(2)肿瘤毗邻气管或喉返神经；(3)细针抽吸活检(fine needle aspiration biopsy，FNAB)提示侵袭性亚型；(4)随访期间进展(结节增大≥3mm)和(或)新发淋巴结转移。而根据中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(Chinese Association of Thyroid Oncology，CATO)出版的“甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识(2016 版)”(以下简称“中国诊疗共识”)指出[9]，需要同时满足如下6个条件才可判定为低危PTMC：(1)非病理学高危亚型；(2)肿瘤直径≤5mm；(3)肿瘤位于腺体内且无被膜及周围组织侵犯；(4)无淋巴结或远处转移；(5)无甲状腺癌家族史；(6)无青少年或童年时期颈部放射暴露史。对比日本标准，“中国诊疗共识”增加了颈部放射暴露史及家族史，可见我国对于其判定更为严格，也是由我国国情所决定的。其实早在旧版的指南里日本学者就已经提出对于低危的PTMC在患者知情且配合的情况下进行严密监测是可以选择的治疗方案，而在修正版的日本指南里将T1aN0M0的患者列入超低危组，并将密切观察作为这类患者的治疗方案可供选择。“中国诊疗共识”指出对于符合全部预定条件的患者可考虑进行观察，初始观察周期可设为3个月～6个月，后根据病情进行调整，如病情稳定可适当延长，患者应签署知情同意书并最好有统一规范的观察记录。根据钱凯等[10]通过分析来自复旦肿瘤医院778例通过手术治疗的PTMC且均符合日本Kuma医院随访标准及“中国诊疗共识”随访标准的患者，回顾性比较各组患者的病理特征及预后差异，他们发现无论是符合“中国诊疗共识”，还是符合日本Kuma医院随访标准的低危组患者的生存时间、中央区淋巴结转移、腺外侵犯等情况均优于高危组，并且具有统计学差异，且符合“中国诊疗共识”的这部分低危患者临床病理危险因素更少，预后更好。

我们的临床工作需与指南的更新相契合，也应质疑现阶段对于PTMC患者的手术策略是否需要优化、是否真的能让每一位患者受益。面对甲状腺癌术后难免出现的喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退等并发症，对于那些稳定的PTMC选择严密观察的这种治疗方式是不是可以提升方案选择的优先度。其实中国现在的医疗环境、医患关系，迫使医师出于自我保护而采取过度医疗。面对谈癌色变的国人，对于穿刺确诊为乳头状癌且根据临床证据指向为低危PTMC的这部分患者，在告知其疾病进展慢，不危及生命，手术可导致诸多并发症和高额医疗费用，以此降低患者对于癌症的恐惧水平，并配合医生的严密监测，选择观察可能仍有一段路程要走。希望有更多的前瞻性、多中心的研究进一步来评估PTMC患者采取观察随访的合理性，探索出更适合我国国情的方案。

笔者认为，针对彩超显示可能的低危PTMC患者，就没有必要进行穿刺诊断，此时的穿刺诊断就是过度诊断。穿刺诊断PTMC后，再建议患者密切观察不符合恶性肿瘤“三早原则”，属于自相矛盾，且加重患者及家属心理负担，是医学技术与人文割裂的表现。

1.2 医学技术滥用，盲目扩大甲状腺消融技术的应用

近年来，以射频消融、微波消融和激光消融为代表的热消融技术伴随着微创技术的风潮迅速发展，海啸般席卷甲状腺领域，超声引导下的消融技术(ultrasound-guided ablation therapy)成为甲状腺微创治疗领域的研究热点。热消融技术主要是在超声的引导下，将消融针置入病灶内，产生热能，杀死组织细胞，达到消融病灶的目的。其靶点仅覆盖肿瘤及周边 0.5cm～1.0cm范围的正常组织，所以其创伤小、并发症少、恢复快，已被广泛应用于多种肿瘤的治疗，如肝癌、肾癌等。最早甲状腺的消融技术仅用于手术风险高或者拒绝再次手术的甲状腺癌复发患者，目前仍然是ATA、意大利甲状腺专家共识[11]、韩国放射协会[12]的主要推荐，但并未作为可以手术的PTMC的初始治疗方案。在2011年，意大利学者Papini等[13]，对于一名81岁的PTMC患者在B超引导下进行了激光消融，在24个月后进行随访发现原发肿瘤由之前的8mm变为了4mm，且再次进行细针穿刺未见恶性证据。但选择该患者是考虑到患者对于手术耐受差，因为其合并多个器官功能障碍(肾衰竭、肝硬化失代偿)。然而，国内很多学者以此为说辞，盲目扩大热消融技术的指征，片面地强调其微创的治疗效果，甚至有中心将其用于可手术的PTMC的初始治疗。笔者通过回顾国内外文献，发现用于PTMC的初始治疗的报道主要在国内。且一致性认为热消融技术方便、快捷、患者恢复快。但是该治疗方式在PTMC中的应用缺乏长期且有效的经验，更缺乏循证医学证据。通过阅读韩国共识[12]，针对于PTMC高发的韩国对于热消融技术应用于PTMC的初始治疗尤为谨慎，他们规定患者至少通过两次及以上的FANB或粗针穿刺活检明确为良性方建议进行。对于即使多次穿刺确诊为良性，但在超声影像下有恶性征象的结节仍推荐谨慎采用。笔者推测这样做的缘由就是为了捍卫可手术的PTMC初始治疗的大门。同时意大利甲状腺专家共识也做出了同样的推荐。2013年意大利学者[14]在取得患者知情同意后，对3名PTMC患者在全麻下行激光消融后随即行甲状腺全切术，术毕的病理证实其肿瘤组织已完全碳化，但是其中1例患者发现合并中央区淋巴结转移，由此可见PTMC虽小但不一定“早期”。为了规范热消融技术，我国于2018年发布了“甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识(2018 版)”(以下简称“2018热消融共识”)[15]。笔者多次主刀PTMC合并喉返神经侵犯、侧颈区淋巴结转移、及热消融治疗后再行手术治疗的患者，术中见严重的局部粘连和水肿，层次紊乱，分离难度极大，加大再次手术风险。虽然“2018热消融共识”指出对于热消融治疗后仍然需要行根治手术治疗的患者，建议以3个月为时间节点，避免出现粘连加大手术难度。但是根据笔者经验，虽然3个月后粘连可逐步减轻，但是消融后再手术难度仍然较大，出现手术并发症风险仍高，建议患者选择有丰富手术经验的中心进行手术治疗，降低相关并发症风险。国内也有专家和笔者有相似观点，刘新承等[16]对11例甲状腺乳头状癌热消融治疗后再手术的患者进行分析，发现中央区淋巴结转移 8例 (72.73%)，消融侧甲状腺组织有残留癌灶2例 (18.18%)。所以对于可手术的PTMC不可以“一消了之”，热消融技术不能达到肿瘤根治的要求，无法保证彻底性，所以笔者所在中心对热消融技术作为PTMC治疗的初始选择持反对态度。至于为何国内相关专业人员对于热消融技术如此推崇，笔者考虑可能与以下几点相关：第一，微创技术的发展诉求，该技术简单，机器成本低，学习曲线较传统手术短；第二，利益问题；第三，技术受众广，PTMC患者群体大，迎合了患者微创、美观、恢复快的心理。

为医者必须明确，我们给予患者的不仅仅是技术，更要有关怀，同样需要我们在治病的基础上辩证地分析，审慎地做出最适合患者本人的处理方案，客观对待，合理引导。

2 深陷“唯数字”论、“唯技术”论的乳腺癌诊疗问题

关于乳腺癌治疗的相关循证医学证据已经遍地开花，不可否认正是因为其进步才推动了乳腺癌相关诊疗的大步向前。而现在很多乳腺专科医师过分依赖循证医学，寻求各种证据，脱离临床实践。孔子说“君子不器”，我们临床医师应该“君子用器，而非器也”，我们不应拘泥于各种循证医学证据，禁锢于“围城”，需紧贴临床，了解患者需求。临床实践中，遵循指南规范，却不拘泥指南规范，诊疗康复方案的制定，顾及人文关怀，不能以疾病为中心，而是以人为中心，如此方可真正造福更多患者[17]。这样才是医学理论与临床实践的辩证统一。

2.1 曲解的乳腺癌钼靶筛查

乳腺癌是威胁女性健康的“杀手”，根据2018 年全球癌症统计数据显示[18]，全球新发的女性乳腺癌患者达到201万左右，发病率约占所有类型肿瘤的16%，死亡率位居女性恶性肿瘤的榜首。根据我国2015年发布的癌症统计数据显示[19]，2014年我国乳腺癌新发病例数约为27.89万人次，占女性所有恶性肿瘤发病的16.51%。另一组数据显示在城市乳腺癌新发病例数约 18.46万，为城市地区女性恶性肿瘤的首位，而在农村地区女性乳腺癌新发病例数约9.43万例，为农村地区女性恶性肿瘤发病的第2位。另外，区别于国外乳腺癌高发年龄为55岁～64岁，我国存在两个发病年龄高峰，分别为40岁～49岁以及60岁以上。并且我国乳腺癌确诊时分期较国外晚，所以落实乳腺癌的三级预防尤为关键，由于乳腺癌的病因不明确，缺乏一级预防方式，而乳腺癌筛查作为其二级预防的主要方式地位稳固。乳腺钼靶健康保险计划(health insurance plan，HIP) 试验，是全球范围内对乳腺癌进行钼靶检查的第一项随机对照试验，该研究发现进行钼靶筛查的患者乳腺癌死亡风险下降了22%，奠定了钼靶在乳腺癌筛查中的重要地位。钼靶摄片作为乳腺癌的筛查在国外已广泛开展十余年，也成为了很多欧美国家的首选方式。美国“国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)乳腺癌临床实践指南(2018.V3)”[20]推荐25岁≤年龄<40岁的女性每1年～3年接受一次乳腺体检，年龄≥40岁的女性每年接受一次钼靶检查，以及必要时可接受数字乳腺断层摄影。而对于具有高危因素的女性，指南推荐每6个月～12个月接受一次乳腺体检，30岁后应尽早进行每年一次的钼靶筛查以及25岁以后尽早进行乳腺磁共振筛查，必要时可进行数字乳腺断层摄影。对比美国推荐，“中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年版)”[21]推荐女性开始接受机会性筛查的年龄为40岁，而具有高危因素的女性可于40岁前接受筛查。对于40岁～69岁的女性，推荐每1年～2年一次的钼靶筛查。对于70岁以上的女性，指南推荐每2年一次钼靶筛查。同时，指南不建议对20岁～39岁无明显高危因素以及查体正常的女性进行筛查。对比美国推荐，我国的推荐更为接近亚裔女性乳腺癌的发病特点及亚裔乳腺腺体较为致密的生理结构。从上述情况来看，钼靶筛查在乳腺癌早诊早治中发挥了重要的作用，但是否广泛的群体筛查真的能提高人群的总体获益，这个值得深思。笔者认为，我国与欧美发达国家经济水平、医疗资源差距仍然较大，且我国乳腺癌的发病特点也明显区别于欧美国家，不能盲目依赖国外研究的数据指导我国实践。其实通过阅读相关癌症筛查的Meta分析[22]，将近有1/3的研究发现进行癌症筛查只是减少了疾病特异性死亡率，而没有明显降低人群总死亡率。这一发现引起了业界的哗然，大家对于癌症的筛查进行了再次的思考，他们分析得出此结果的原因可能在于进行癌症筛查的覆盖率仍然较低，可能最直接的获益并不能在死亡率上得到体现。仔细思考这个分析结果，虽然他们是对多种恶性肿瘤综合分析得出的结果，但是笔者大胆认为该结果极其符合我国乳腺癌筛查现状。中国人口基数大，卫生资源配置差异大，人民群众主动参与筛查以及自我健康管理的意识不到位等，这才是我国现阶段的状态。一项针对上海市1 502名女性对于乳腺癌及早期筛查的认知调查显示[23]，40岁以上中年女性中仅有284名(占25.8%)每年参与乳腺钼靶筛查。林波等[24]对我国高校的女大学生进行调查，发现大多数女生对乳腺癌存在恐惧心理，并且未意识到乳腺癌的高发性，未进行规律自查自检，所以提高乳腺癌的筛查不仅仅单纯依靠钼靶，目前当务之急进行全面的科普宣教、提高女性的防癌意识、提升女性的自动筛查的意愿等可能更符合我国国情。另外，我国进行乳腺癌筛查的模式主要依托于社区，社区负责动员人员进行筛查，而参与筛查诊断的人员水平良莠不齐，笔者常在门诊见到对18岁～30岁年龄段女性进行钼靶筛查的诊断报告。在今后的筛查过程中人员的规范化、专业化有待提高，这对筛查的长效机制尤为重要。除此之外，乳腺癌钼靶筛查的负面作用也不得不面对。首先，进行大规模筛查必须面对的是过度诊断的问题，进行筛查必然出现假阳性，极有可能导致过度诊断，而随之将出现过度治疗的问题。De Gelder等[25]通过分析1990年～2006年荷兰乳腺癌钼靶筛查结果，发现其过度诊断率高达11%～12%，而乳腺导管原位癌的程度要明显高于浸润性癌，这个结果与美国得出的数据相当吻合。美国学者发现，导管原位癌的新发病例占乳腺钼靶确诊乳腺癌的17%左右。众所周知，乳腺导管原位癌预后良好，但他们发现几乎所有的被诊断为导管原位癌的患者进行了手术治疗，甚至放疗，并有患者因此行全乳切除。笔者推测这部分患者被迫接受了这些治疗的相关副作用，但并没有获得预期筛查所致的预防性的获益。另外，面对筛查的假阳性结果，大部分患者表示其诱发了严重的焦虑及精神压力。其次，筛查所致的经济学效益也是需要面对的。对于大范围的筛查，“陪跑族”肯定是存在的，就个体而言，发现了早期癌症，获得了更好的治疗，生命至上、生命无价。但就社会而言造成了较大的人力物力损失，成本和获益无法对等。所以探索适合我国国情的筛查方法及模式更为重要[26]。

2.2 舍近求远的乳腺癌多基因检测

近十年来乳腺癌的诊疗模式飞速发展，得益于相关临床诊疗研究及循证医学证据的提出及发布，让乳腺癌的治疗跨入新时代。诊疗理念的变化来自于2003年圣安东尼奥论坛上意大利专家Veronisi提出：乳腺癌的治疗策略已经从“最大耐受性根治治疗”转变为“最小的有效治疗”，而随后十余年的大量临床实践已证实该言论的正确，引领了乳腺癌的理论创新。伴随“最小的有效治疗”的理论指导理念的更迭、新的循证医学证据的拓展，再次引领乳腺癌诊疗进入精准诊疗、个体化治疗的全新时代。已有研究证实治疗方案与患者治疗获益密切相关。如果为患者制定相应的个性化治疗方案必定将使更多的乳腺癌患者获益。而多基因检测(multi-gene assay，MGA)的发展为乳腺癌个体化治疗的重要进程。MGA是在分子分型的基础上，整合乳腺癌分子生物学信息，从而达到区分同一亚型，特别是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌的不同预后，指导治疗决策。MGA基本思路是，在肿瘤组织标本中检测与肿瘤细胞抗凋亡、增殖、转移等相关的信号通路中若干代表基因的表达水平，量化后建立数学模型，预测患者预后，给患者带来最大获益。目前，对于早期乳腺癌主要MGA方式有Oncotype DX、MammaPrint、EndoPredict、BCI(breast cancer index)、Prosigna。2008年NCCN指南就已把21基因Oncotype DX列为乳腺癌辅助治疗临床决策的重要依据。多项欧美研究已证实，21基因检测已显著降低ER阳性乳腺癌患者的化疗率约26%，改变了31.4%患者的治疗抉择。2019年“中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)乳腺癌诊疗指南”[27]也同样推荐了美国食品药品监督管理局批准的 Oncotype DX 和 MammaPrint 检测，着力推进实践个体化治疗。指南的推荐，加深了大家对基因检测的热情，不可否认的是MGA是未来的研究方向。笔者认为，尽管在国内获批的仅为对于淋巴结阴性或1枚～3枚阳性的ER阳性、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)基因阴性患者的“70基因”MammaPrint检测，但是我们不能完全性甚至“武断”地依赖MGA，其实MGA只是一个工具，并不能完全独立于相关临床指标而存在。MGA更多是反映肿瘤本身内在的特征与预后的关系，但是影响预后的因素繁杂，很难单纯通过肿瘤自身的生物学形状与预后完全相关联。虽然有一项针对中国人群的研究表明[28]，进行21基因检测可以提升医生对治疗方案的信心，并且可以减少辅助化疗的使用。但是进行MGA检测费用昂贵，在我国广泛应用将面临障碍。另一个必须面对的问题是，MGA建立的检测模式是依据西方人群的基因表达特点所设计的，但是我国乳腺癌基因表达和突变位点与其相比存在着差异，且现在还没有我国独立自主知识产权或自主研发的MGA的报道，并且缺少相应的共识及规范，所以我国患者中直接应用该工具设定的分层标准是否合适还需要进一步的探讨。江泽飞等[29]认为，“单独根据多基因分析进行辅助化疗需要慎重，同时由于目前基于华裔人群的多基因分析相关研究仍然较少，缺乏相应的行业标准与共识! 国内开展的基因检测技术有待验证，结果尚不可靠，因此国内专家并不相信基因检测的结果。希望国内能有更多可信度高的基因检测公司的出现”。

在已十分强大的医学技术面前，很多人愈发追求“科学技术的满足”而忽视“患者的满足”。从盲目的基因检测中，我们需要反思医学的人文精神及医学的价值所在。医学讲究规律，而科学注重结果及精确性，但是科学的研究方法是医学研究所必备的，并且有时科学能提供的帮助不一定是患者所真正需求的，所以我们更加需要理性面对，不能舍近求远、舍本逐末。

3 结语

当今医学发展日新月异，理论到临床实践的路程已经大大缩短，作为当代医生应该大胆拥抱、大胆尝试新的理念和新的技术，但是也需要在热潮中冷静分析、善于思考，结合患者的实际情况，了解患者的诉求，加强多学科的交叉融合，体现精准治疗的理念，真正实现个体化治疗的目的。现阶段数字医疗、人工智能等高速发展，尽管为疾病的治疗提供了全新的治疗技术、方法、理念，但是盲目地追求证据、寻求转化，甚至脱离人文，这是将医学带入“流水线”“工坊”，而患者只是线上作业的“部件”，将医学人文“降温”，这让我们忧心忡忡。我国古代就有“不为良相，便为良医”之说，这一古老的智慧，在今日看来更是散发历久弥新的洞见，激励我们为医者应富蕴人文思想，建树哲学理念，技术与人文是医学的两翼，缺一不可。