王千千 罗旭 党会芬 王玉凤 田迎霞

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050

乳腺癌是一种高异质性肿瘤，根据雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2 的表达，将乳腺癌主要分为四型［1］。约30%~40%早期乳腺癌经治后转变为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌生存期较短，因此延长生存期和维持生活质量是晚期乳腺癌的主要治疗目标。目前对于HER-2 阳性的晚期乳腺癌，抗HER-2 治疗有小分子TKIs，大分子单抗及ADCs，持续的抗HER2 治疗能给患者带来生存获益。现将报道如下。

1 病例资料

患者女，50 岁。因“左乳肿物1 月”于2010 年12月就诊我院，行左乳空心针穿刺，病理示：左乳浸润性导管癌，组织学Ⅲ级。术前给予2 周期FEC 方案，评效为SD，改为TP 方案化疗2 周期后评效为PR。于2011年3 月14 日行“左乳腺癌改良根治术”，术中见：左乳外上象限10 点钟方向离乳头0.5cm 处可见一肿物，约1.5cm×1.0cm，质硬，界不清。术后病理回报：乳腺浸润性导管癌，癌细胞变性明显，间质纤维化明显，伴多量炎细胞反应，乳头及底切缘阴性，检出：腋下淋巴结见癌转移 8/14。免疫组化：ER（+>10%），PR（-），HER-2（++>70%），Ki-67（+>30%），P53（+>20%）。FISH：HER-2 基因扩增。术后继续给予4 周期TP 方案化疗，并行局部放疗及术后赫赛汀辅助靶向治疗1 年。2011 年8月至2016 年6 月口服枸橼酸托瑞米芬60mg qd 内分泌治疗5 年，后改为他莫昔芬10mg po bid 至2017 年3 月，期间定期复查，病情稳定。2017 年 2 月 28 日于四川省肿瘤医院行PET-CT 提示肺转移，骨转移，病情复发，晚期一线给予6 周期TXH 方案化疗，联合唑来膦酸骨改良保护后评效SD，后行XH 方案维持化疗1年后病情再次进展，右肺转移灶增大至1.5cm，出现心包积液，患者拒绝全身化疗，口服中药治疗16 个月。2019 年11 月16 日于西安医学院第二附属医院行胸部CT 示：右肺上叶占位，2.5cm×2.6cm，右肺上叶阻塞性肺炎，双肺多发小结节，转移瘤，纵隔淋巴结轻度肿大，心包积液，右侧胸腔积液，右侧第2、8、10 肋骨及多发胸椎骨质改变，考虑转移。给予引流右侧胸腔积液，胸水查到癌细胞，于2019 年11 月20 日给予右侧胸腔灌注多西他赛60mg 及重组人血管内皮抑制素90mg后出院。出院后患者乏力明显，胸闷、气短、纳差，全身灼热感伴口渴，后背部疼痛不适，腹部不适伴反酸。为进一步诊治再次就诊我院。B 超示：右侧大量胸腔积液，左侧胸腔及心包少量积液，肝血管瘤，胆囊息肉，双侧小腿肌间静脉高凝状态。胸部+肢带骨+腹部CT 平扫示：双肺多发结节及肿块，考虑转移，右肺上叶阻塞性炎症并局限性肺不张，双肺弥漫分布粟粒样结节，炎症？转移？双侧胸腔积液，心包积液，肝内未见异常密度影，全身多发骨转移。头颅增强MR 提示脑转移。胸水中查到癌细胞。诊断为：乳腺癌恶性肿瘤（左侧术后浸润性导管癌）TNM 分期：rT3N1M1（双肺、胸膜、骨、脑）Ⅳ期恶性胸腔积液ECOG 评分：2 分。于2020 年1 月16 日开始给予吡咯替尼320mg+吉西他滨+曲妥珠单抗，治疗当天出现稀便4~5 次，乏力、头晕、恶心，给予蒙脱石散止泻，抑酸护胃后好转。继续该治疗方案，于2020 年3 月27 日吡咯替尼加量至400mg，口服3 天后患者出现乏力、恶心、烧心、纳差、腹泻，较前加重，遂减量至320mg，患者症状缓解。期间双侧胸腔积液，给予恩度胸腔灌注效果欠佳，给予贝伐珠单抗300mg+顺铂30mg 胸腔灌注后胸水较前减少。2020 年7 月患者出现甲沟炎，给予对症处理后好转。治疗期间出现多次白细胞减少、中性粒细胞减少，均为1~2 级，予G-CSF 治疗后好转。期间疗效评价为SD（见图1）。于2020 年8月19 日患者肿瘤标志物有所上升，复查胸腹部增强CT、头颅MR 及全身骨扫描提示病情基本稳定，2020年10 月13 日给予吡咯替尼400mg 口服，患者乏力明显、恶心、食欲减退，遂继续减量至320mg 口服，尚可耐受不良反应。继续治疗至2020 年12 月7 日后患者肿瘤标志物明显升高，出现新发骨转移停止该方案治疗，无进展生存时间（PFS）11 月。

图1 吡咯替尼联合曲妥珠单抗+吉西他滨化疗期间肺部及脑部的影像学图像

2 讨论

2018 年全球癌症数据统计，乳腺癌发病率仅次于肺癌［2］。乳腺癌已经进入分子分型时代，根据不同的分子分型，其治疗方式多样［3］。HER-2 阳性的晚期乳腺癌，如肿瘤负荷较大，可采取化疗联合靶向治疗。随着靶向抗HER-2 药物的不断涌现，不同作用机理的抗HER-2 药物的组合可能为晚期HER-2 乳腺癌的治疗提供了新思路。

HER-2 靶向药物和EGFR 家族在乳腺癌中的作用机制［3］：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM-1 与HER-2的近膜结构域结合，拉帕替尼是HER-1 和HER-2 的可逆TKI，而奈拉替尼和吡咯替尼是不可逆的HER 1、2和4 抑制剂。这些药物抑制EGFR 家族的下游信号，特别是PI3K/Akt 和MAPK 途径，从而抑制肿瘤的增殖、存活、迁移、血管生成，改善耐药性并促进癌细胞凋亡。

20%的恶性肿瘤患者易发生脑转移，大多数发生在患有肺癌、乳腺癌和结直肠癌［5］患者中，其生存期明显缩短。HER-2 阳性乳腺癌及三阴型乳腺癌容易出现脑转移。对于HER-2 阳性乳腺癌出现脑转移，目前可采用药物治疗控制。目前开展的HER-2 阳性乳腺癌脑转移的研究主要关注双靶、抗体偶联药物及小分子TKI的中枢神经系统转移治疗的疗效。马来酸吡咯替尼是我国自主研发的抗HER 小分子TKI，可用于乳腺癌治疗［6］。PHENIX 研究中纳入了 31 例脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨组相较于安慰剂联合卡培他滨组的中位 PFS 为 6.9 月 VS 4.2 月［7］，期待更多的数据支持并证明“里应”“外合”抗HER-2 治疗达到更好的疗效。

本例患者肿瘤负荷大，二线给予马来酸吡咯替尼联合曲妥珠单抗+化疗治疗后显示出较好疗效，病情得到显著控制，症状得以明显改善。治疗后肿瘤标志物CA153 虽一直＞300U/mL，但 CEA 及 CA125 较前明显下降，且经过7 个月的稳定后肿瘤标志物上升，治疗中出现的不良反应主要为乏力、腹泻、食欲减退、甲沟炎、骨髓抑制，均为1-2 级，给予对症治疗后好转。患者该治疗方案的PFS 为11m+，小分子TKI 联合曲妥珠单克隆抗体及化疗有望成为晚期乳腺癌的一种新选择。