潘文麒 吴立群

心力衰竭（下称心衰）是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，中国高血压调查显示，2012 至2015 年我国≥35 岁的成年人心衰患病率为1.3%，较2000 年增加了44%[1]。虽然规范化药物治疗[包括β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂] 改善了心衰患者的预后，但其死亡率和再住院率居高不下。国内对10 714 例住院心衰患者的调查显示：1980、1990、2000 年心衰患者住院期间病死率分别为15.4%、12.3%和6.2%，主要死亡原因依次为左心衰竭（59%）、心律失常（13%）和心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）（13%）[2]。并且对于轻中度心力衰竭患者，猝死占总死亡50%以上[3]。因此，对于慢性心衰的治疗战略，仅仅降低心功能低下引起的死亡是不全面的，对猝死（特别是伴有心律失常的猝死）的防治尤其重要。

植入式心律转复除颤器（implantable cardiac defibrillator，ICD）被公认为是目前预防SCD 的首选治疗方案。众多临床研究表明，相较于抗心律失常药物，ICD 预防SCD 效果更优并显著降低全因死亡率，在SCD 的一级、二级预防治疗中均起着重要的作用。

1 ICD 的临床试验

1.1 ICD 对SCD 的二级预防 指对于那些已发生过心脏停搏或持续性室性心动过速的患者，预防SCD 的发生。

1.1.1 AVID 试验[4]AVID 试验是第一个大规模多中心、前瞻性、随机对照试验。自1993 年6 月开始，共1 016 例患者，入选标准为心脏停搏幸存者，或是持续性室性心动过速伴有晕厥，或是持续性室性心动过速伴有血流动力学障碍且左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%的患者。随机分为两组，分别接受胺碘酮（或索他洛尔）和ICD治疗。平均随访（18.2±12.2）个月，结果显示，与抗心律失常药物组相比，ICD 组在1、2、3 年总死亡率分别降低（39±20）%、（27±21）%和（31±21）%。

1.1.2 CIDS 试验[5]CIDS 试验是加拿大的前瞻性、多中心、随机对照研究，比较ICD 与胺碘酮对致命性心律失常的疗效。入选标准为证实的心室颤动，或是医院外心脏停搏除颤或电转复的幸存者，或是持续性室性心动过速伴晕厥、持续性室性心动过速伴有血流动力学障碍且LVEF＜36%、不明原因的晕厥且心电生理检查可诱发出持续性室性心动过速的患者。共659 例患者进入试验并随机分为ICD 组和胺碘酮治疗组。平均随访3 年，结果显示，ICD 组与胺碘酮治疗组相比，总死亡率降低19.7%（P=0.142），因心律失常死亡率明显降低32.8%（P=0.094），但未达到统计学差异。

1.1.3 CASH 试验[6]CASH 试验是在德国进行的前瞻性、多中心、随机化对照试验。比较由于持续性室性心动过速导致心脏停搏幸存者，应用ICD 或抗心律失常药物治疗的效果。共有346 例患者进入研究，平均LVEF46%。在平均随访57 个月中，ICD 治疗组总死亡率低于抗心律失常药物治疗组。与抗心律失常药物组相比，ICD 组在第1～9 年总死亡率分别降低41.9%、39.3%、28.4%、27.7%、22.8%、11.4%、9.1%、10.6%和24.7%，平均降低23%，但未达到统计学差异。ICD 治疗组患者在前5 年受益更加明显。

1.2 ICD 对SCD 的一级预防 是指对于那些有SCD 危险因素，但还未发生过持续性室性心动过速、心室颤动或心脏停搏的高危人群实施预防。

1.2.1 MADIT 试验[7]MADIT 试验是第1 个ICD的一级预防临床试验。共32 个医学中心参加，于1990 年12 月开始。目的是比较心肌梗死后的高危患者预防性植入ICD 与传统药物治疗对死亡率的影响。入选标准为心肌梗死患者、LVEF≤35%伴有非持续性室性心动过速发作史, 共196 例患者被随机分为ICD 组和传统药物治疗组。药物选择由医生自行决定，包括胺碘酮、β 受体阻滞剂、Ⅰ类抗心律失常药物和索他洛尔。平均随访27 个月，结果显示，与药物组相比，ICD 组总死亡率下降54%，差异有统计学意义。

1.2.2 MUSTT 试验[8]MUSTT 试验共85 个医疗中心（美国、加拿大）参加，1990 年11 月开始，1999 年公布。其目的是评价电生理检查指导下的抗心律失常治疗（ICD 或药物）对降低冠心病患者猝死风险的获益。共2 202 例患者入选，均为冠心病伴无症状的非持续性室性心动过速患者，LVEF≤40%。经电生理检查，诱发出持续性室性心动过速患者，最后有704 例进入随机分组，一组接受β 受体阻滞剂和ACEI 治疗，无任何抗心律失常治疗，另一组采用β受体阻滞剂、ACEI 和电生理指导的抗心律失常治疗。平均随访39 个月，结果显示，电生理指导的抗心律失常治疗组心律失常死亡或心脏停搏风险下降27%，总死亡率下降20%。进一步分析，在351例接受电生理指导下的抗心律失常治疗患者中，有158 例（45%）采用抗心律失常药物（Ⅰ类抗心律失常药物26%、胺碘酮10%、索他洛尔9%）治疗，161例接受ICD 治疗（46%）。5 年总死亡率药物组为55%、ICD 组为24%，其中因心脏停搏或心律失常所致5 年死亡率，前者为37%、后者为9%，差异有统计学意义。由此可见，电生理检查指导下的抗心律失常治疗组的生存获益完全来自于ICD 治疗。

1.2.3 MADITⅡ试验[9]2002 年发表的MADITⅡ试验是ICD 一级预防的里程碑式的试验，是一个前瞻性、多中心随机研究。其主要目的是评估ICD 对心肌梗死伴LVEF≤30%患者的获益程度。入选1 232例患者，随机分为ICD 治疗组和常规治疗组，两组基本临床特征相似，均接受充分的药物治疗（ACEI、β 受体阻滞剂）。平均随访20 个月，结果显示，ICD组和常规组死亡率分别为14.2%（105 例）和19.8%（97 例），ICD 组患者总死亡风险下降31%（P=0.016）。

后续对MADITⅡ研究入选的1 232 例患者，经过8 年随访，累计全因死亡率在ICD 组和非ICD 组分别为45%和61%（P＜0.001），在8 年的随访期间，死亡率累计下降达37%。该研究结果提示，ICD 治疗可使这类患者得到长期生存获益[10-11]。

1.2.4 DEFINITE 试验[12]DEFINITE 试验入选458例非缺血性扩张性心肌病患者，LVEF＜36%、有心衰症状和记录有频发室性期前收缩或非持续性室性心动过速。随机分为标准药物治疗组或标准药物加单腔ICD 治疗组各229 例，均给予ACEI 和β 受体阻滞剂治疗。平均随访（29.0±14.4）个月，结果显示，总死亡68 例，其中ICD 组28 例，标准治疗组40例，提示ICD 可降低这类患者的死亡率，但总死亡率的降低未达到统计学差异（P=0.08）。因心律失常死亡17 例，其中ICD 组3 例，标准治疗组14 例（P=0.006），提示ICD 可显著降低因心律失常所致猝死的风险。

1.2.5 SCD-HeFT 试验[13]2004 年3 月公布的SCDHeFT 心衰心脏猝死试验，是一个具有里程碑意义的大规模临床试验。2 521 例美国纽约心脏病协会（New York Heat Assosiation，NYHA）心功能分级Ⅱ或Ⅲ级、LVEF≤35%的患者，随机分为常规心力衰竭治疗加安慰剂组（847 例）、常规治疗加胺碘酮组（845 例） 和常规治疗加保守程控的只除颤（shock-only）的单导线ICD 组（829 例）3 组。安慰剂和胺碘酮为双盲给药。所有患者均接受理想的抗心衰药物治疗，包括ACEI、β 受体阻滞剂、利尿剂、他汀类和阿司匹林。一级终点是所有原因的死亡率。患者的中位LVEF 为25%，52%的患者心力衰竭的原因为缺血性，48%为非缺血性。平均随访45.5 个月后，与安慰剂组相比，胺碘酮组具有相似的死亡风险（P=0.53），而ICD 组死亡风险下降23%（P=0.007），随访5 年后总人群中绝对死亡率下降7.2%。结果提示，胺碘酮不能改善轻到中度心衰患者的生存率，而单腔仅电击的ICD 治疗可降低这类患者的死亡率。

之后，在2020 年7 月Journal of the American College of Cardiology 刊出了SCD-HeFT 研究的长期随访结果[14]。该研究收集了2010 至2011 年SCDHeFT 试验结束后1 855 例存活患者的死亡情况，并将这些数据与最初研究中的666 例死亡病例结合，以评估ICD 一级预防的长期生存获益。中位随访11年，ICD 组10 年死亡率为52.5%，安慰剂组为57.2%。经过意向性治疗分析，与安慰剂组相比，ICD组总体生存获益显著改善（P=0.028）。亚组分析结果显示，ICD 可显著降低缺血性心衰及NYHA 分级Ⅰ级患者的死亡风险（HR=0.81，P=0.009；HR=0.76，P=0001），而非缺血性心衰患者及NYHA 心功能分级Ⅲ级患者则无显著生存获益。

1.2.6 COMPANION 试验[15]COMPANION 试验于2003 年3 月美国ACC 年会上公布。共128 个医学中心（美国）参加，入选1 520 例NYHA 心功能分级Ⅲ或Ⅳ级的缺血性或非缺血性心肌病患者，伴窦性心律时QRS 时间≥120 ms、PR 间期＞150 ms 且LVEF≤35%。均接受最佳药物治疗，包括β 受体阻滞剂、利尿剂、螺内酯及ACEI。随机分为药物治疗、心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）、心脏再同步化+ 除颤器（CRT-D）治疗3组。一级终点为所有原因的死亡或距再次入院时间，次要终点为所有原因的病死率，心脏疾患患病率，极量运动试验（亚组研究）。中位随访时间16 个月，结果显示，与单独药物治疗组比较，CRT 组可降低一级终点风险（HR=0.81，P=0.014），CRT-D 组同样可降低一级终点风险（HR=0.80，P=0.01）。对于联合终点事件［总死亡率和（或）心衰再入院率］的风险 下 降，CRT 组 为34%（P＜0.002），CRT-D 组 为40%（P＜0.001）。对于次要终点，与药物组比较CRT组全因死亡率下降24%（P=0.059），CRT-D 组降低36%（P=0.003）。结果提示，单独应用CRT 可降低所有原因的死亡率及住院次数，CRT-D 治疗可进一步降低死亡率。

1.2.7 DANISH 研究[16]DANISH 研究是一项在丹麦完成的多中心随机对照非盲研究，旨在评估ICD对于非缺血性心肌病患者预后的影响。2008 年2 月至2014 年6 月共5 个中心入选1 116 例患者，其中ICD 组556 例，对照组560 例，随访时间中位数67.6个月。入选标准：非缺血性心肌病（通过冠脉造影，冠脉CT 或核素检查排除缺血）、优化的药物治疗下NYHA 心功能分级Ⅱ或Ⅲ级或计划植入CRT 的NYHA心功能分级Ⅳ级患者（仅占1%），LVEF≤35%且N 末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）＞200 pg/mL（23.6 pmol/L）。对于符合CRT 适应证的患者，ICD 组植入CRT-D，对照组植入CRT-P。研究一级终点为全因死亡率，二级终点为SCD，心血管病因死亡，需要复苏的心脏停搏或持续性室性心动过速、生活质量。结果显示，ICD 降低50%的SCD 发生率（P=0.005），ICD 降低13%全因死亡率（P=0.28）。

1.2.8 非缺血性心脏病患者植入ICD 获益的Meta分析[17]11 个大型随机对照研究（含DANISH），共8 567 例患者，通过大样本量研究的Meta 分析，研究植入ICD 对于一级预防患者死亡率的影响。其中包含了不同病因（缺血、非缺血）分析。系统性整理了11 个随机对照研究，均入选左心室功能不全的SCD一级预防患者。所有研究均对比了植入ICD 对死亡率的影响，并根据病因进行了危险分层。最终入选3 128 例非缺血心脏病患者，5 439 例缺血性心脏病患者，患者总体为NYHA 心功能分级Ⅲ级，LVEF≤35%，平均年龄63.1 岁。结果显示，对于非缺血性心肌病患者，ICD 治疗减少24%的全因死亡率（与缺血性相同）。数据分析再次提示ICD 对一级预防患者降低死亡率的意义。

1.2.9 EU-CRET-ICD 研究[18]2020 年5 月European Heart Journal 发表了旨在评估现代治疗中ICD对SCD 一级预防有效性的EU-CERT-ICD 研究结果。该研究是一项前瞻性、多中心、非随机对照临床研究。目的在于评估ICD 一级预防的有效性。2014年5 月至2018 年9 月，共纳入符合ICD 一级预防适应证的患者2 247 例（ICD 组1 516 例，对照组731 例）。主要终点为全因死亡，ICD 组共同主要终点为首次恰当的ICD 放电治疗，次要终点包括SCD等。平均随访（2.4+1.1）年，结果显示，LVEF≤35%、窄QRS 波群的缺血性心脏病或扩张型心肌病人群，在心衰药物治疗的基础上，预防性植入ICD 使欧洲低中危猝死人群的总死亡率下降27%。亚组分析显示糖尿病或者年龄≥75 岁的患者植入ICD 无明显获益。ICD 治疗有效预测相关危险因素包括：年龄、LVEF、NYHA 心功能分级＜Ⅲ级以及慢性阻塞性肺疾病等。EU-CRET-ICD 研究进一步验证了预防性植入ICD 在MADIT-Ⅱ、SCD-HeFT 和DEFINITE等早年研究中的获益，是目前唯一评估欧洲人群ICD 一级预防有效性的研究。与Danish 研究相比，EU-CRET-ICD 研究将入组人群由扩张型心肌病扩展到缺血性心脏病和扩张型心肌病，但得出的结论相类似。Danish 研究中年龄＜70 岁患者生存获益，≥70 岁患者不获益，EU-CRET-ICD 研究结果得出生存获益的年龄界限值为75 岁。

1.3 ICD 对SCD 的“1.5 级预防”“1.5 级预防”是指在符合ICD 一级预防适应证的基础上，同时满足以下1 项或1 项以上高危因素中的1 个：（1）非持续性室性心动过速（≥连续3 次，100 次/min 以上）；（2）室性期前收缩（＞10 个/h）；（3）更低的LVEF 值（≤25%）；（4）晕厥或先兆晕厥。“1.5 级预防”不是一个新的适应证，而是针对我国ICD 临床应用存在的问题和现状，在目前中国ICD 一级预防工作开展举步维艰的情况下使更多医生和患者接受ICD 疗法的一种理念和举措，希望借此得到医患更好的理解和依从性，提高应用ICD 疗法的费用效应比，使国内更多高危患者免于SCD。

Improve SCA 研究是由张澍教授牵头的全球有关ICD“1.5 级预防”的前瞻性、非随机研究[19]。2014年3 月至2017 年7 月，来自亚洲、南美、东欧、非洲的17个国家或地区，84 家临床中心，共3 889 例可分析受试者（1 654 例来自中国）入选，所有患者均符合ICD 植入Ⅰ类适应证，中位随访时长为（21.0±10.8）个月。研究的主要目标：证明接受了ICD/CRT-D 植入的“1.5 级预防”患者相较于二级预防患者，经过相似的时间接受到首次室性心动过速/心室颤动的治疗。研究次要目标：比较接受和未接受ICD/CRT-D 植入的“1.5 级预防”患者的全因死亡率。结果显示，主要目标：“1.5 级预防”患者室性心动过速/心室颤动的治疗率相较于二级预防患者更低。次要目标：矫正了患者基线后，ICD 治疗有效降低全因死亡率49%（P＜0.0001）。Improve SCA 研究是针对发展中国家和地区进行的最大规模的关于SCA 的前瞻性临床研究。该项研究结果再次证实一级预防患者的ICD 治疗具有降低死亡率的临床获益。

2 ICD 在心衰中的适应证

2.1 2016 ESC 急、慢性心衰诊断和治疗指南[20]（1）二级预防：从室性心律失常所致血流动力学不稳定中恢复并且良好功能状态下预期生存时间＞1年的患者推荐使用ICD 减少SCD 风险和全因死亡率（Ⅰ，A）。（2）一级预防：对于症状性心衰（NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级），3 个月以上优化药物治疗后仍然LVEF≤35%，期望良好功能状态下生存时间＞1 年的患者，推荐使用ICD 降低猝死风险和全因死亡率：缺血性心脏病（除非在过去40 d 内有心肌梗死）（Ⅰ，A）；扩张型心肌病（Ⅰ，B）。（3）在心肌梗死40 d 内不推荐ICD 植入，因为此时植入不能改善预后（Ⅲ，A）。（4）对于NYHA 心功能分级Ⅳ级、有药物难治性严重症状患者，不推荐ICD 治疗，除非他们是CRT、心室辅助装置或心脏移植的对象（Ⅲ，C）。（5）对于有猝死风险心衰患者，可穿戴ICD 可以考虑在有限时间内使用或者作为植入器械的过渡（Ⅱb，C）。

2.2 2017 AHA/ACC/HRS 室性心律失常的管理和SCD 的预防指南[21]ICD 应用部分：（1）缺血性心脏病患者SCD 一级预防：①缺血性心脏病导致的LVEF≤35%，心肌梗死40 d 后及血运重建90 d 后，经最佳药物治疗后NYHA 心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级，预期生存时间＞1 年，推荐植入ICD（Ⅰ，A）；②缺血性心脏病导致的LVEF≤30%，心肌梗死40 d 后及血运重建90 d 后，经最佳药物治疗后心功能Ⅰ级，预期生存时间＞1 年，推荐植入ICD（Ⅰ，A）；③因既往心肌梗死导致的非持续性室性心动过速，LVEF≤30%，电生理检查能够诱发出持续性室性心动过速、心室颤动，预期生存时间＞1 年，推荐植入ICD（Ⅰ，B-R）；④心功能Ⅳ级，等待心脏移植或者左心室辅助装置的院外患者，预期生存时间＞1 年，植入ICD是合理的（Ⅱa，B-NR）；⑤ICD 不适合难治性的NYHA 心功能分级Ⅳ级心力衰竭，不计划进行心脏移植、左心室辅助装置或者CRT 患者（Ⅲ，C-EO）。（2）非缺血性心肌病患者SCD 一级预防：①非缺血性心脏病,经最佳药物治疗后LVEF≤35%，NHYA心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级，预期生存时间＞1 年，推荐植入ICD（Ⅰ，A）；②Lamin A/C 变异导致的非缺血性心脏病，存在以下至少两个危险因素（非持续性室性心动过速、LVEF＜45%、非错义变异、男性），预期生存时间＞1 年的患者，植入ICD 可能有益（Ⅱa，B-NR）；③非缺血性心脏病患者在最佳药物治疗基础上NYHA 心功能分级Ⅰ级，LVEF≤35%，预期生存时间＞1 年，可以考虑植入ICD（Ⅱb，B-R）；④ICD 不适合药物难以控制的NYHA 心功能分级Ⅳ级心力衰竭，不计划进行心脏移植、左心室辅助装置或者CRT 患者（Ⅲ，C-EO）。（3）LVEF 减低的心力衰竭（HFrEF）的ICD 推荐：LVEF 减低的心力衰竭患者，不符合通常ICD 适应证（如NYHA 心功能分级Ⅳ级或者正使用正性肌力药物），但如患者计划出院后在家等待心脏移植，植入ICD 也是合理的（Ⅱa，B-NR）。

2.3 中国心衰诊断和治疗指南2018[22]心衰患者植入ICD 适应证：（1）二级预防：慢性心衰伴低LVEF，曾有心脏停搏、心室颤动或伴血流动力学不稳定的室性心动过速（Ⅰ，A）。（2）一级预防：①缺血性心脏病患者，优化药物治疗至少3 个月，心肌梗死后至少40 d 及血运重建至少90 d，预期生存期＞1 年：LVEF≤35%，NYHA 心功能分级Ⅱ或Ⅲ级，推荐ICD 植入，减少SCD 和总死亡率（Ⅰ，A）；LVEF≤30%，NYHA 心功能分级Ⅰ级，推荐植入ICD，减少SCD 和总死亡率（Ⅰ，A）；②非缺血性心衰患者，优化药物治疗至少3 个月，预期生存期＞1 年：LVEF≤35%，NYHA 心功能分级Ⅱ或Ⅲ级，推荐植入ICD，减少SCD 和总死亡率（Ⅰ，A）；LVEF≤35%，NYHA 心功能分级Ⅰ级，可考虑植入ICD（Ⅱb，B）。

3 ICD 与CRT 的联合应用

相当一部分植入ICD 的患者伴有充血性心衰及室内传导延迟，而CRT 可使这部分患者心功能得到改善，通过逆转左心室重构，提高LVEF，同时减少严重室性心律失常的发生，从而减少ICD 的放电次数。另一方面，植入CRT 的患者多为心功能不全患者，属于SCD 的高危人群，推荐预防性植入ICD以防止室性心动过速、心室颤动等事件导致的心脏停搏。理论上讲，同时具备CRT 和ICD 的CRT-D是最佳治疗方案。因此，符合CRT 适应证同时又是SCD 的高危人群，尤其是心肌梗死后或缺血性心肌病的心功能不全患者，应尽量植入CRT-D。

4 小结

心衰患者具有较高的猝死发生率，多中心临床试验充分肯定了ICD 预防SCD 所带来的生存获益，也表明ICD 的疗效在不同人群中存在差异。同时，随着心衰治疗循证医学的进展，β 受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、CRT 和血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂等的应用，使心衰的治疗发生实质性的改变。2017 年发表于《新英格兰医学杂志》的一项Meta 分析显示，1995 至2014 年，心衰患者的3 年SCD 率从13%降至8%左右[23]。ICD 在心衰一级预防中的有效性也受到一些挑战与质疑。如何寻找更好的危险分层方法，更有效地筛选猝死高危患者，提高ICD 的使用效率，改善其成本效益比，需要更多的临床探索，同时，医生在临床决策中也需要充分地对患者作个体化的分析。