朱桂萍（综述） 叶 伶 金美玲（审校）

（复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科 上海 200032）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种由多种炎性细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是治疗哮喘的一线药物，临床上GC 对大多数哮喘患者有效，但仍有部分患者对GC 治疗不敏感，称为激素抵抗型哮喘。成人激素抵抗型哮喘一般被认为是口服强的松40 mg/d，共用14 天，第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 s，FEV1）改善<15%［1-2］。这部分人群虽然所占比例较小，但由于激素治疗效果差，患者深受疾病困扰，给个人和社会带来巨大的经济负担，因此激素抵抗型哮喘的发病机制一直备受关注。 糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）异常及组蛋白去乙酰化酶2 活性降低是当前较为公认的导致GS 抵抗的原因，临床工作中发现感染、肥胖等其他因素与激素抵抗型哮喘的发病密切相关，但有关其导致激素抵抗的机制研究仍较少，是目前研究的热点。明确激素抵抗型哮喘的发病机制，寻找有效治疗靶点，对激素抵抗哮喘的治疗具有重要意义。现就近年来激素抵抗型哮喘发病机制的研究进展进行阐述。

GC 抵抗的经典机制吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICSs）作为脂溶性分子，吸入后易扩散到气道组织，结合并激活胞质中的GR。正常情况下GR 与两个热休克蛋白（heat-shock protein，HSP）90 结合，当 GC 与 GR 结合后，GR 被激活，脱掉两个HSP 90，形成GC-GR复合物。复合物转入核内并与GC 反应元件（glucocorticoid responsive elements，GRE）上的 DNA 结合区相结合，调控基因表达的转录因子如活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等，抑制炎症反应的信号转导［1，3］。

研究发现GC 抵抗的原因涉及其作用的各个环节，包括GR 的异常、组蛋白去乙酰化酶2 活性降低及转录因子的异常等。随着研究的深入，这些机制在激素抵抗型哮喘中的作用越来越受到肯定。

GR 异常 既往研究表明，GR 异常是激素作用不 敏 感 的 主 要 原 因 。 Goleva 等［2］发 现 GC 抵 抗 与GRα 核易位缺失和 GRβ 表达升高有关，GRβ 抑制了GRα 在GC 反应中的反式激活，削弱了其抗炎作用。GR 磷酸化也是GC 作用不敏感的原因之一。p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK）通路激活可使 GR 磷酸化，降低GR 与GC 的亲和力、稳定性、核易位及与DNA 的结合能力，而细胞因子如IL-2、IL-4、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）可以激活 p38 MAPK 信 号 通 路 ，降 低 GC 与 GR 的 结 合 力 ，减 弱GC 的作用［4-5］。……