吕天宜，李得民，程思益，杨道文

(中日友好医院呼吸中心中医肺病科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 国家呼吸疾病临床医学研究中心世界卫生组织戒烟与呼吸疾病预防合作中心，北京 100029)

糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)是一种配体依赖的转录活化因子，其与糖皮质激素(glucocorticoid，GC)结合发挥作用是GC治疗呼吸系统疾病的最主要机制[1]。作为最主要的抗炎剂，GC在慢性气道炎症性疾病中的疗效已得到广泛认可。p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路可引起GR功能变化，在GR信号转导通路中具有关键作用，可通过抑制 p38 MAPK信号通路的活化，调节GR的功能，提高GR对GC的应答效率，达到治疗呼吸系统炎症的目的[2]。近年来，GC抵抗现象逐渐成为GC抗炎疗法的最大威胁之一[3]。一部分哮喘和未经治疗的急性肺损伤(acute lung injury，ALI)患者以及几乎所有的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者均表现出对GC治疗的不敏感[4-5]。随着研究的不断深入，p38 MAPK信号通路被证实可以通过提高功能性GRα的数量，改善激素不敏感现象[6]。另外，p38 MAPK抑制剂也可改善GC抵抗现象，但仅停留在实验室，尚未被应用于临床[7]。因此，进一步探索p38 MAPK信号通路对GR的调控作用，对于提高GC抗炎疗效、改善激素不敏感现象均具有重要作用。现就呼吸系统疾病中p38 MAPK信号通路对GR的调控作用予以综述。

1 GR与p38 MAPK信号通路

GR主要分为3个亚型，即GRα、GRβ和GRγ，GC主要与功能性GR亚型——GRα结合，发挥治疗作用。GR对GC的应答效率主要取决于GRα的数量和亲和力[6]。如果GRα数量较少，亲和力降低，则GC的反应性降低，最终导致抗炎疗效减弱以及GC抵抗现象[8]。……