高瞻 肖军 李小薇 李翠莹

短时间暴露于低氧时，机体红细胞和血红蛋白水平会快速升高以改善组织供养，而长期处于低氧环境是导致继发性红细胞增多症的重要原因。从生理角度来看，胚胎所处的子宫和成人骨髓都是相对低氧的造血环境，因此从病理到生理、婴儿到成年，低氧和红细胞生成都密不可分。低氧诱导因子（hypoxia inducible factors，HIFs）是感受和调控细胞氧水平的中枢调节因子。HIFs最早由SEMENZA从Hep3B细胞中纯化，认为其诱导促红细胞生成素（EPO）和其他氧敏感基因表达[1]，随后RATCLIFFE和KAELIN证实HIFs α亚基内特定脯氨酸残基的羟基化是控制其活性的关键结构[2]，奠定了研究动物细胞氧感应的分子基础。HIFs与造血的关系一直是国内外的研究热点，目前认为HIF-1α是调节造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）代谢的主要因子，其通过影响HSCs糖酵解、线粒体呼吸和氧化应激调控细胞自我更新和分化，而越来越多的研究表明HIF-2α在调控红细胞生成方面功能更加突出，这不仅源于其最重要的靶基因-EPO是红细胞成熟的关键因子，也因其对造血器官正常发育以及机体铁代谢平衡维持具有重要意义，本文就此进行梳理和阐述，旨在为防治红细胞增多症、贫血等疾病提供新的思路。

1 HIF-2α结构及低氧应答通路 HIF-2α又称内皮PAS区域1蛋白（endothelial PAS domain protein 1，EPAS1），属于碱性螺旋环螺旋（bHLH）Per-ARNT-Sim（PAS）转录因子家族，HIF-2α N端含PAS和bHLH序列，参与HIF-2α与HIF-1β之间的异二聚体化反应，此外bHLH结构域还介导缺氧反应元件（HREs）与靶基因启动子或增强子的共有序列（G/ACGTG）结合。HIF-2α有两个转录激活域（TAD）：C末端激活域（C‐TAD）和……