艾美霞 庞随军

延安大学附属医院儿科，陕西省延安市 716000

支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽变异性哮喘等疾病是临床上发病率较高的常见慢性呼吸系统疾病，严重威胁人们的健康和生活质量，其共同特点为均存在气道炎症。因此临床上迫切需要能够客观、直接地反映炎症水平的检测技术。然而，支气管镜因其有创性使得应用受限，肺功能检查又不能直接反映气道的炎症水平。呼出气一氧化氮(Fraction of exhaled nitric oxide，FeNO)于1991年首次提出，之后进行了大量相关研究，2011年国际上颁布了首个《FeNO临床应用指南》，FeNO可作为直接反映气道炎症的生物指标，并且其在临床上的使用价值得到了认可[1]。本文将对FeNO在气道炎症性疾病中的临床应用进行阐述。

1 FeNO概述

1.1 一氧化氮的来源及其作用机制 一氧化氮(Nitric oxide，NO)在人体组织中普遍存在。一氧化氮合酶(Nitric oxide synthases，NOS)作用于L-精氨酸生成NO。NOS 有三种类型，即内皮型(eNOS)、神经元型(nNOS)及诱导型 (iNOS)，其中，在肺部组织发挥作用的主要是eNOS和iNOS，二者介导产生的NO参与多种生理反应，如松弛气道平滑肌、扩张微血管等。研究表明，少量NO可起到防止支气管过度收缩及对抗气道高反应性的作用，当机体受到炎性细胞因子刺激时，才会诱发iNOS的表达，产生大量NO，刺激机体产生大量氧自由基，最终导致气道炎症和组织损伤[2]。

1.2 FeNO测量及参考值 FeNO测量目前临床上通常采用两种方法，一是检测呼出气冷凝液中的 NO水平；另一种则是检测口呼出气 NO含量，后者相比前种方法来说相对简便，而且无创，所以婴幼儿检查时推荐采用此种方法。

目前，不同种族、各个地区的人群FeNO正常参考值暂未制定统一的标准。而确定FeNO的正常值对于临床工作非常重要。我国FeNO项目组通过多中心研究，发现我国健康儿童正常界限值为24ppb(parts per billion) (1ppb=1×10-9) ，成人则为30ppb，较国外报道偏高，但应考虑年龄、性别及地区等因素的影响[3]。现在我国大多数医疗机构均采用美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸病学会(ERS)推荐的参考值，成人参考值正常范围为5～25ppb，儿童则为5～20ppb[1]。对于种族、地区、年龄等不同的人群，该指标的正常值及是否存在差异性需要通过大量的研究去验证。

1.3 FeNO测量的影响因素 ATS/ERS指南建议，FeNO测量时标准呼气流速为50ml/s[1]。在测量过程中，保持恒定的呼气流速非常关键，因为NO水平会随着流速的变化而变化。FeNO参数会因设备不同而有所差异，因此化学发光法分析仪和电化学监测装置若来自不同制造商，则不能交叉使用。大量研究证明，FeNO测量受到很多因素影响，如年龄、性别、呼吸道感染、含氮食物、咖啡因或酒精、吸烟(包括被动吸烟)、运动等[4-5]。其中需特别注意三点，首先，吸烟会降低健康人及患者的FeNO值，因此会对判断病情发展及预后造成干扰。其次，病毒感染时，会通过上调iNOS的表达而导致FeNO值升高。最后，含氮食物(如菠菜)也会使FeNO值升高。

2 FeNO检测在气道炎症性疾病中的临床应用

2.1 FeNO与支气管哮喘

2.1.1 FeNO与支气管哮喘诊断：支气管哮喘简称哮喘，发病率逐年上升，对家庭和国家都造成了极大的负担。临床主要特点是存在慢性气道炎症，而长期炎症的存在又导致气道高反应性。在该病诊治过程中常需要肺功能检查和气道反应性的测量，其中支气管激发试验因其潜在风险大而应用受限。FeNO检测在我国临床开始使用的时间比较晚，其在哮喘诊断中的价值国际上报道也不一致。国外有学者对26项研究进行系统的回顾和 Meta分析后，发现该方法具有良好的检测效能，其特异性高于敏感性，表明FeNO可以成为诊断哮喘的敏感标志物，推荐FeNO检测代替支气管激发试验。也有学者提出，FeNO检测对哮喘诊断的敏感性较低，但对哮喘的早期筛查有很大价值[6]。虽然FeNO在诊断哮喘时的灵敏度和特异度结果不一，但对于只存在嗜酸性粒细胞表型的哮喘，其诊断的准确性得到了大多数学者的认可。

确立FeNO的最佳临界点对疾病诊断非常重要。Wang Yubo等[7]研究发现，当把FeNO截断值设为41ppb时，诊断哮喘的灵敏度及特异度均较高，分别为 72.43%和74.85%，该研究还发现FeNO诊断效果高于肺功能，目前尚无公认的临界值。有学者纳入咳嗽变异性哮喘(Cough variant asthma，CVA)患者90例、哮喘患者92例及健康者90例，测定其FeNO值，分析发现CVA患者的FeNO值明显低于哮喘患者[8]，该研究还发现设立临界值为28ppb时，区分二者的灵敏度和特异度分别为69%和73%，可见FeNO在鉴别哮喘和 CVA时具有一定的参考价值，但此结论还要经更深层次的研究来验证。

对于婴幼儿哮喘的诊断暂无公认的金标准，临床医师对其确诊有一定的困难，主要通过对患儿的症状、体征、诊断性治疗进行综合性评估。哮喘预测指数(Asthma predictive index，API)是目前得到广泛认可的评估婴幼儿哮喘发生风险的指标。一项对150例患儿的研究显示，与健康儿童相比，API 阳性婴幼儿的FeNO水平升高[9]。因此，FeNO在婴幼儿哮喘中有一定的应用价值。

2.1.2 FeNO与哮喘治疗：FeEO值可随着气道炎性反应的变化而变化，并及时反映支气管哮喘的发生、发展及控制情况，更重要的是，它可以作为类固醇激素治疗反应的间接指标[1]。研究证实，FeNO联合外周血嗜酸性粒细胞数目可以更有效地检测患者对糖皮质激素的治疗反应[10]。因此，FeNO检测在哮喘治疗中有重要的应用价值。

2.1.3 FeNO与哮喘管理：Peirsman等[11]认为, 将FeNO纳入哮喘管理，可以使吸入的激素量及急性发作次数减少，最终使病情得到更好的控制。而Petsky 等[12]所做的Meta分析发现，吸入糖皮质激素等药物依据FeNO水平调整使用剂量后进行随访，发现激素等药物的疗效并无明显改变。因此，目前不建议单独依据FeNO检测结果决定是否对患者使用糖皮质激素及剂量调整。

2.2 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)

2.2.1 FeNO与COPD诊断：COPD是一种慢性气道炎症性疾病，已成为全球第四大死亡原因。因此，对COPD进行准确评估至关重要。李小梅等[13]研究发现，老年哮喘患者FeNO值升高幅度最高，COPD急性发作期次之，COPD稳定期升高幅度偏低，且该3组均明显高于非呼吸系统疾病组。Alcázar-Navarrete等[14]研究发现，COPD患者、哮喘患者和健康的吸烟患者的FeNO测定结果均比健康非吸烟患者高，其中哮喘患者最高， COPD患者次之，最后是健康的吸烟患者。由此可见，FeNO检测可用于辅助诊断COPD，尤其对于鉴别哮喘和COPD具有参考价值。慢性气道炎症是哮喘和COPD的共同特点，但哮喘患者的炎症主要发生在中央气道，效应细胞主要为嗜酸性粒细胞，COPD则以小气道为主，且中性粒细胞是主要效应细胞。也有学者提出不同意见，李云飞[15]分别测定60例COPD患者和60例健康者的FeNO水平，比较两组人群之间的FeNO水平发现并无明显差异，所以FeNO检测在COPD诊断中的价值有限。

2.2.2 FeNO与COPD治疗：FeNO作为气道炎症的生物标志物，用其指导COPD患者应用糖皮质激素治疗得到多数学者的认可。一项荟萃分析显示，经糖皮质激素治疗后，测定已戒烟的COPD患者FeNO值，发现其FeNO水平显著降低[16]。因此，对COPD患者行FeNO测定，可用以指导COPD患者的个体化治疗，但目前FeNO的临界值并不明确，需进行更深一步的研究。

2.3 FeNO与慢性咳嗽

2.3.1 FeNO与慢性咳嗽诊断：慢性咳嗽是呼吸科最常见的疾病，且临床症状少，影像学检查无异常，所以误诊、漏诊率较高。慢性咳嗽病因复杂，包括CVA、嗜酸性粒细胞肺炎支气管炎、上气道咳嗽综合征、胃食管反流性咳嗽、慢性支气管炎、变应性咳嗽、心因性咳嗽等。而前二者都是嗜酸性粒细胞炎症性疾病，其他病因则不是。因此，FeNO可用来鉴别两大类慢性咳嗽病因[17]。有研究通过测量84例慢性咳嗽患者FeNO，分析结果后发现，所有病因是CVA的FeNO结果均比非CVA高[18]。因此，FeNO可被视为慢性咳嗽的标志物，用于其病因的鉴别。

2.3.2 FeNO与慢性咳嗽治疗：Yi F等[19]研究显示，设定临界值为31.5ppb时，慢性咳嗽激素治疗反应性的特异性可达91.4%，而敏感性仅为54%。目前，FeNO是否可指导慢性咳嗽激素治疗以及 FeNO临界值尚存在争议，还需进行全面深入的探索。

3 展望

FeNO作为气道炎症标志物，其测量方法简单，具有无创、即时出结果等优点，可为临床医师提供更多关于气道炎症性疾病诊断及激素治疗后的反应等重要信息，有助于降低漏诊率和误诊率。如能尽快确立FeNO的临界点，将可提高其在哮喘、COPD、慢性咳嗽等疾病中的诊断价值，从而更好地服务于临床。鉴于FeNO 测量的个体差异明显，了解其动态变化也是必要的。随着研究的深入，FeNO在各种气道炎症疾病中的应用必将更加广泛。