谭慧文 刘奕姝 曾尹 肖莉

1中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科,沈阳110004;2中国医科大学附属盛京医院睡眠医学中心,沈阳110004

睡眠呼吸障碍是一类与睡眠有关的呼吸障碍,包括阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、睡眠相关肺泡低通气和睡眠相关低氧血症,其中以阻塞性睡眠呼吸暂停最常见。OSAHS是以睡眠过程中由于上气道阻塞引起反复、频繁发生呼吸暂停和低通气为特点的睡眠呼吸障碍性疾病,容易导致低氧血症、高碳酸血症、睡眠结构紊乱、交感神经活动增强,长期可导致呼吸、循环、代谢等多系统损害[1]。妊娠期是从末次月经的第1日开始计算,约为280 d (40周),临床上分为3个时期:妊娠未达14周称为早期妊娠,第14～27+6周称为中期妊娠,第28 周及其以后称为晚期妊娠。研究已经显示,妊娠期睡眠呼吸紊乱疾病 (主要是OSAHS)的患病率逐年上升,并且与母体及胎、婴儿妊娠结局相关[1-4]。但是由于妊娠期OSAHS的临床表现不典型,筛查效果欠佳,因此临床上存在对妊娠期OSAHS的低估或诊断不足。

1 概述

在女性群体中,OSAHS的患病率为4%[5]。国外研究显示,妊娠期OSAHS的总体患病率为10%～32%,欧洲地区妊娠期OSAHS 的患病率为5%,美洲地区妊娠期OSAHS的患病率为20%,提示妊娠期OSAHS的患病率具有地域差异[6]。我国妊娠期OSAHS的患病率为32.8%,其中妊娠晚期OSAHS患病率高于妊娠中期 (38.13% 比24.22%),提示妊娠期OSAHS的患病率随着孕周延长而逐渐增加[7]。除此之外,妊娠期体质量增加、颈围增大也会导致妊娠妇女更容易产生OSAHS。

妊娠期OSAHS患病率升高与妊娠期特有的生理改变是密不可分的。首先,妊娠期雌、孕激素水平上升会促进OSAHS发生。在雌激素的作用下,上呼吸道黏膜发生充血、水肿,鼻腔和咽腔的横截面积缩小,诱发呼吸暂停和/或低通气[8]。改良Mallampati分级是临床上评估口咽部软组织狭窄程度的常用方法,分为1～4级,级别越高,表示口咽部狭窄程度越严重。研究表明,与Mallampati 1级的孕妇相比,Mallampati 2/3级和4级的孕妇OSAHS患病率更高[9]。孕激素不仅能通过增强呼吸中枢的化学敏感性而增加通气驱动,还可以增强颏舌肌的活性以扩张上呼吸道内径,导致通气过度、功能残气量下降、肺泡动脉氧梯度减低、氧合血红蛋白解离曲线右移[8]。雌、孕激素既相互拮抗,又相互协调,雌、孕激素水平的变化和相互作用的平衡对孕妇是否发生OSAHS意义重大。妊娠期另一大特点是呼吸系统的机械性适应性改变。子宫在妊娠期进行性增大,引起腹腔压力增加,横膈上移 (最大上移幅度可达4 cm),导致残气量和补呼气量减少,功能残气量下降,影响肺泡体积,产生低氧血症。所以,孕妇可能在睡眠低通气期间更早发生低氧血症[10]。所以,相对于非妊娠期妇女,妊娠妇女存在特殊生理改变,OSAHS 的患病率会更高。

2 妊娠期OSAHS对母体妊娠结局的影响

2·1 妊娠期OSAHS与妊娠期高血压疾病

2·1·1 妊娠期OSAHS与妊娠期高血压疾病的关系 妊娠期高血压疾病是妊娠与高血压并存的一类疾病,包括妊娠期高血压、先兆子痫、子痫、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期,妊娠期高血压疾病是造成母婴死亡和发病的原因之一,其中最常见的形式是先兆子痫。一项大型前瞻性队列研究显示,相对于无OSAHS的孕妇,患OSAHS的孕妇出现妊娠期高血压和先兆子痫的风险更高,而且呼吸暂停指数 (apnea hypopnea index,AHI)还与高血压疾病之间存在正向的暴露-反应关系[3]。杨琳等[11]还指出AHI 每上升10 次/h,产前血压约上升8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。同时,与健康孕妇相比,伴妊娠期高血压疾病的孕妇发生OSAHS的概率也更高 (19% 比41%)[12]。从这些研究中可以看出妊娠期OSAHS 与妊娠期高血压疾病之间可能存在相互作用。

2·1·2 妊娠期高血压疾病可能的发病机制 近年来,随着对OSAHS合并妊娠期高血压疾病认识的深入,越来越多的学者开始探究OSAHS在妊娠期高血压疾病的病理生理过程中的作用。OSAHS所导致的长期的慢性间歇性缺氧可能诱发胎盘滋养细胞侵袭能力异常和子宫螺旋小动脉重塑障碍,引起胎盘灌注降低并释放生物活性因子,导致促血管生成因子与抗血管生成因子之间的不平衡。胎盘生长因子 (placental growth factor,PLGF)和可溶性的酪氨酸激酶1 (soluble fms-like tyrosine 1,s-flt-1)均是由胎盘分泌的具有调节血管功能的标记物,前者主要促进血管舒张,后者主要导致血管收缩,可以作为先兆子痫的标志物。研究表明,与无OSAHS的孕妇相比,妊娠期OSAHS患者的s-flt-1/PLGF更高,更容易出现先兆子痫[13]。此外,机体在间歇性缺氧状态下会产生周期性复氧,促进活性氧的产生。活性氧状态不稳定,容易引起过度的氧化应激反应,导致细胞损伤,促进妊娠期高血压疾病的发生[14]。

2·2 妊娠期OSAHS与妊娠期糖尿病 (gestational diabetes mellitus,GDM)

2·2·1 妊娠期OSAHS与GDM 的关系 GDM 是指妊娠前糖代谢正常,随着妊娠才出现的糖尿病。GDM 是妊娠期间常见的代谢性疾病,全球患病率5%～8%[15],我国患病率为13%,呈逐年增加趋势[16]。据统计,GDM 增加子代和母体患代谢性疾病、心血管疾病以及不良妊娠结局的风险,增加医疗系统和经济的负担[2]。

健康的睡眠是维持血糖平衡的重要因素。最近的研究发现,妊娠期OSAHS 与GDM 发病显著相关 (OR =4.71,95%CI:1.05～21.04)[2],而且OSAHS的严重程度与空腹血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能相关,与糖化血红蛋白无关[17]。然而,按国家、研究设计进行分层后发现,妊娠期OSAHS与GDM 的相关性在针对亚洲人群的研究 (OR =1.17,95%CI:0.42～3.27)、前瞻性研究 (OR =1.20,95%CI:0.93～1.53)中并不显著[18]。对于这种不同的研究结论,有学者推测可能是肥胖作为重要的混杂因素影响了研究结果[2]。美国的流行病学调查显示,60%的育龄妇女存在超重或肥胖,而伴有肥胖的妊娠期OSAHS患者的GDM 发生率明显升高[2,19]。因此,对肥胖等混杂因素的统计学处理在妊娠期OSAHS患者的研究中相当重要。

有趣的是,部分学者在GDM 对OSAHS 的影响方面也做了研究。数据表明,22% 的GDM 患者可能出现OSAHS,其中15% 存在轻度OSAHS,7% 存在中度OSAHS[2]。对GDM 患者的后代进行长达25 年的随访,结果显示,GDM 患者的后代与无GDM 的后代相比,二者在常见呼吸系统疾病住院率方面差异无统计学意义 (包括哮喘、肺炎、肺气肿、胸膜疾病等),但GDM 患者的后代因为 OSAHS 相关疾病住院率增高 (OR =1.88,95%CI:1.07～3.23),利用COX 风险回归模型进行亚组分析提示孕妇GDM 与后代OSAHS 具有独立相关性(OR =1.26,95%CI:1.02～1.55,P =0.036)[20]。由此可见,OSAHS与GDM 是相互影响的,目前需要更多基于人口学的大规模研究进行进一步探索。

2·2·2 GDM 可能的发病机制 OSAHS导致GDM 可能与夜间反复间歇性低氧、交感神经过度激活以及炎症反应有关。间歇性低氧是OSAHS的主要病理特征。有动物模型发现,大鼠处于连续30 d的慢性间歇性缺氧环境会损害胰岛β细胞功能,导致基础胰岛素分泌增多、胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能受损,血糖升高[21]。这种反应在妊娠期OSAHS患者中主要体现为氧减指数与空腹血糖、胰岛素抵抗和β细胞功能显著相关[17]。

健康成年人在睡眠期间的交感神经活性比觉醒时更低。相比之下,OSAHS患者在觉醒和睡眠期间都表现出更高的交感神经活性。在交感神经激活的过程中释放肾上腺素、皮质醇触发葡萄糖水平的增加,并减弱胰岛素分泌功能[22]。一项关于GDM 的横断面研究显示[23],GDM 合并OSAHS的患者的唾液皮质醇昼夜节律正常,但皮质醇唤醒反应减弱;虽然低氧血症似乎与皮质醇唤醒反应的减弱有关,但不能完全解释OSAHS与GDM 的关系。

炎症反应也促进了GDM 的发生。Bouloukaki等[24]比较健康对照、轻度、中度及重度OSAHS患者的炎症指标含量,发现超敏C反应蛋白、纤维蛋白原和尿酸在各组间差异均有统计学意义,提示炎症标记物与OSAHS严重程度独立相关。女性在妊娠状态下会产生动态的且具有高度可调节性的炎症反应,但在胰岛β细胞的调节下,这种炎症反应不仅不会损害胰岛功能,还有利于胎儿生长[25]。当孕妇出现OSAHS,炎症反应加重,超过胰岛β细胞的调节能力时,可能导致GDM 的发生。

3 妊娠期OSAHS对胎、婴儿妊娠结局的影响

3·1 妊娠期OSAHS与胎、婴儿妊娠结局的关系 妊娠期OSAHS不仅与孕妇自身的多种围产期不良结局相关,还与胎、婴儿的妊娠结局相关。一项基于人群的大型队列研究结果提示,妊娠期OSAHS 与早产 (OR =1.50,95%CI:1.21～1.84)、5 分钟Apgar<7 分 (OR =1.60,95%CI:1.07～2.38)、进入新生儿重症监护室/特别护理所 (OR =1.26,95%CI:1.11～1.44)、大于胎龄儿 (OR =1.27,95%CI:1.04～1.55)显著相关,与围产期胎儿死亡 (OR =1.73,95%CI:0.92～3.25)、小于胎龄儿 (OR =0.81,95%CI:0.61～1.08)无关[4]。妊娠期OSAHS不会对新生儿和婴儿运动神经发育产生影响,但可能会影响1 岁时的社会功能发育[26]。然而,Telerant等[27]在妊娠晚期非肥胖孕妇 [体质量指数(body mass index,BMI)≤30 kg/m2]中进行研究提示,与对照组相比,妊娠期OSAHS患者的新生儿出生身长和三头肌厚度明显更高,大于胎龄儿的新生儿比例更高 (8%比28%),其中轻度OSAHS孕妇分娩的新生儿出生体质量百分比高于非OSAHS组的新生儿 (72% 比57%),提示妊娠晚期的OSAHS (即使是轻度)可能促进胎儿生长,反应了胎儿对OSAHS造成的宫内缺氧有强大的适应能力。

3·2 妊娠期OSAHS对胎、婴儿妊娠结局影响的机制 目前,对妊娠期OSAHS 与胎、婴儿结局相关的机制不明,主要考虑可能与胎盘缺氧、间歇性低氧和炎症反应有关。有临床研究发现,妊娠期暴露于OSAHS 的胎盘组织中Normoblasts细胞 (一种对胎盘缺氧有提示意义的细胞)和碳酸酐酶Ⅸ (一种提示缺氧的标志物)免疫反应性增加,表明存在胎盘缺氧[28]。Chen等[29]将受孕3～19 d的大鼠暴露在间歇性低氧环境中 (氧含量为4%～5%,每次1 min,每天持续8 h)来模拟妊娠期OSAHS患者所处的间歇期低氧状态,在仔鼠出生后的第8周完善身体测量及心血管功能方面指标测定,结果显示,与对照组 (暴露于空气中的大鼠)相比,实验组仔鼠体质量和胫骨长度更小,雄性仔鼠脂质过氧化物含量更高,提示妊娠期间歇性缺氧可能导致后代生长受限、氧化应激增强。除此之外,还有研究表明IL-6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白水平等炎症因子的增加与早产有关[30],因此推测OSAHS诱导的炎症反应可能在妊娠期OSAHS与胎儿不良妊娠结局之间提供了一条生物学通路。在大多数体细胞中,端粒会随着年龄的增长而逐渐缩短,可以作为衰老的生物标志。有研究提示,妊娠期间暴露于OSAHS的胎儿端粒长度缩短。由于端粒长度缩短与癌症和心血管疾病等与年龄有关的疾病相关,所以有必要对于在妊娠期暴露于OSAHS的胎儿出生后进行长期随访[31]。

4 妊娠期OSAHS的筛查

整夜多导睡眠监测是诊断OSAHS的金标准,但实际上,孕妇到睡眠中心进行多导睡眠监测检查有诸多不便;妊娠期OSAHS患者通常表现为疲倦、日间嗜睡、头痛,甚至抑郁,而不是典型的睡眠打鼾,导致临床诊断不足[8]。因此,找到能够对妊娠期OSAHS进行准确、快速、简便且廉价的筛查方法尤为重要。初筛便携式诊断仪目前已经广泛应用于妊娠群体中[12]。但是Epworth 嗜睡量表、Stop-Bang问卷、柏林问卷等在妊娠人群中的筛查能力较差[8]。在妊娠期,Epworth嗜睡量表筛查OSAHS 的敏感度和特异度分别为0.44和0.62;柏林问卷的敏感度和特异度分别为0.66和0.62。除此之外,也有学者通过结合人口学特点、上气道解剖学指标建立模型来预测孕妇患OSAHS的风险,一项针对非裔美国人提出的BATE 模型(BMI,Age and Tongue Enlargement)筛查效能良好。在妊娠早期,BATE 模型的敏感度为76.9%,特异度为81.5%;在妊娠晚期,BATE 模型的敏感度为76.2%,特异度为81.8%[32]。

5 妊娠期OSAHS的治疗

由于妊娠期OSAHS的患病率逐年升高,并且妊娠期OSAHS还可能与不良妊娠结局相关,所以,对妊娠期OSAHS的早期识别和有效治疗非常重要,需要联合睡眠、妇产、内分泌、耳鼻喉等医师制订多学科的个体化治疗方案。

5·1 体位治疗 在妊娠期,当孕妇处于仰卧或右侧卧位时,胎儿活动减少;左侧卧位时,胎儿运动增加、胎心率变异性改善[33]。与平卧位相比,睡眠体位上升45°后,AHI改善87%,而且不影响睡眠质量与睡眠结构,提示45°抬高体位是治疗妊娠期OSAHS的有效方法[34]。

5·2 持续气道正压通气 (continuous positive airway pressure,CPAP)治疗 在普通成人OSAHS 患者中,CPAP 是最常用的治疗方法。在妊娠期OSAHS 群体中,大样本的CPAP 治疗数据缺乏,但有小样本研究显示CPAP治疗可能改善病情、逆转一些不良事件[35]。一项随机对照研究提示[36],在妊娠期OSAHS合并GDM 的患者中,依从性良好 (在70%的睡眠时间中接受CPAP 治疗,且每晚治疗时间>4 h)的患者接受连续2周的CPAP治疗能改善胰岛素分泌。但是,也有学者并没有发现CPAP 对血压、炎症标志物有改善作用[37]。分娩以后,雌、孕激素水平下降、腹腔压力减低,OSAHS的病情可能得到改善,此时的CPAP治疗方案可能需要结合患者实际情况重新调整。由于这些研究样本量较少,无法代表CPAP 治疗在妊娠期OSAHS群体中的真正疗效以及对妊娠结局的影响。因此,需要更多的基于人口学的大样本大规模研究进行探索。

5·3 其他治疗方法 口腔矫治器是一种通过向前拉伸下颌来保持气道开放的装置。但是,孕妇体质量和上呼吸道的改变会影响口腔矫治器的舒适度及疗效,导致口腔矫治器配型次数增多,因此该疗法的临床可行性差[38]。

考虑到妊娠期的特殊性,妊娠期OSAHS患者一般不考虑各种外科手术及减重治疗。

6 小结与展望

由于妊娠期OSAHS患病率逐年上升,临床表现不典型,缺乏有效的筛查工具,临床上存在诊断不足。妊娠期OSAHS可能与母婴妊娠结局相关,但具体机制不详。小样本研究提示CPAP治疗可能改善妊娠期OSAHS的严重程度,扭转不良妊娠结局。所以,目前需要在OSAHS与妊娠期高血压疾病、GDM 的相互作用机制、OSAHS对母婴妊娠结局的影响途径、CPAP 疗效等方面开展更多大规模多中心的研究。OSAHS的发生及其并发的各种不良结局是基因多态性和环境交互作用的结果[39]。目前对妊娠期OSAHS的研究多集中在探索环境与OSAHS发生、发展、干预、预后的关系,对蛋白组学、基因组学等方面的队列研究较少,这可能成为一个新的挑战。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突