刘改芳 吴婧 崔子瑾 高俊茶 郑吉敏 史林平 赵云红 张克西

河北省人民医院消化内科，石家庄 050000

【提要】 收集2014年1月至2018年1月间河北省人民医院收治的57例MSAP和SAP患者临床资料。在纠正SIRS且白细胞计数降至正常后，14例患者出现非感染性白细胞升高，归为后期非感染性白细胞升高组，升高的白细胞持续11～18 d后自行降至正常，无1例发生胰腺或胰周感染；31例SIRS纠正后白细胞恢复正常，归为白细胞正常组；12例在SIRS纠正且白细胞正常后1～3 d发生感染性白细胞升高，归为后期感染组。后期非感染性白细胞升高组患者以中性粒细胞升高为主，且伴血CRP升高。对此类患者，笔者不建议应用抗生素进行预防性治疗。

重症AP(MSAP+SAP)的病情极为凶险，其中白细胞水平是在病程中需要密切监测的指标[1]。重症AP病程中常见的引起白细胞升高的原因包括早期或二次打击下引起的SIRS所导致的外周血白细胞升高；中晚期胰腺或胰周坏死组织感染，以及胰腺外其他脏器(如肺、泌尿道)和导管感染所导致的白细胞升高。然而，笔者在临床工作中发现了第三种情况下的白细胞升高，即少数患者在SIRS纠正且白细胞水平已降至正常的情况下再次出现白细胞升高。这类患者在白细胞升高时无胰腺或胰周坏死组织，以及其他部位感染的迹象，并且经实验室检查及临床观察已排除因病因未祛除而导致的二次打击可能，笔者将此类白细胞升高命名为非感染性白细胞升高。本研究回顾性分析此类AP患者的临床资料，探讨非感染性白细胞升高与患者预后的关系。

一、资料与方法

1．研究对象：回顾性收集2014年1月至2018年1月间河北省人民医院消化内科及重症医学科收治的57例重症AP患者临床资料，其中MSAP 27例，SAP 30例。MSAP、SAP的诊断及分级符合2019年中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组《中国急性胰腺炎诊治指南(2019，沈阳)》[2]的标准。排除标准：(1)妊娠患者；(2)住院期间因其他疾病死亡的患者；(3)入院时发病时间已超过7 d的患者。

2．分组及观测指标：依据在SIRS纠正且白细胞降至正常水平后所记录的非感染者的白细胞计数水平，将高于正常上限者纳入后期非感染性白细胞升高组(简称白细胞升高组)，白细胞处于正常值范围内者纳入白细胞正常组。两组患者给予相同的治疗措施。收集两组患者的年龄、性别、病因、体重指数、疾病严重程度；治疗前后的白细胞计数(包括中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞)及CRP、降钙素原水平、住院时间、病死率。而SIRS纠正且白细胞正常1～3 d后因感染引起白细胞升高者归为后期感染组。

二、结果

1．一般资料：57例MSAP+SAP患者中白细胞正常组31例，白细胞升高组14例，后期感染组12例。白细胞升高组男性所占比例显著高于白细胞正常组，差异有统计学意义，而两组患者的年龄、体重指数、病因、疾病严重程度的差异均无统计学意义(表1)。

2．非感染性白细胞升高的特点：白细胞升高组白细胞总数为15.83(13.33，18.06)×109/L，其中的中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞计数分别为13.50(10.72，16.4)×109/L 、(2.31±0.48)×109/L、0.20(0.15，0.29)×109/L；白细胞正常组分别为8.46(6.62，12.12)×109/L、6.26(4.64，10.64)×109/L、(2.07±0.70)×109/L、0.09(0.02，0.23)×109/L。与白细胞正常组比较，白细胞升高组的中性粒细胞计数显著升高，差异有统计学意义(P=0.00)，而淋巴细胞、单核细胞计数的差异无统计学意义。

白细胞升高组的CRP水平显著高于白细胞正常组[96.5(66, 116.75)mg/L比26(8,112)mg/L]，差异有统计学

意义(P=0.02)，而降钙素原水平差异无统计学意义[0.36(0.17,0.82)ng/L比0.35(0.20，0.43)ng/L，P=0.70]。

3．非感染性白细胞升高对患者后期感染率的影响：14例白细胞升高组的患者后期均未发生胰腺或胰周坏死组织感染及其他部位感染，升高的白细胞计数持续11～18 d后恢复正常。

4．非感染性白细胞升高对患者住院天数及病死率的影响：白细胞升高组的住院时间显著长于白细胞正常组[(23.07±2.40)d比(18.33±7.72)d，P=0.00]。白细胞正常组死亡2例，白细胞升高组无死亡患者，两组间病死率的差异无统计学意义(4.88%比0，P=1.00)。

讨论既往研究发现，集落刺激因子诱导的白细胞升高可显著降低坏死性胰腺炎动物模型胰腺及其他脏器继发性感染的发生率[3]，提示白细胞在AP继发感染过程中的保护性作用，但目前尚无对应的临床病例报道。本研究结果显示，57例MSAP+SAP患者中14例在SIRS纠正且白细胞计数恢复正常后再次出现白细胞的非感染性升高，在随访时间内均未发生感染。

非感染性白细胞升高的发生可能与机体的免疫状态有关。研究显示，AP的进展伴随着两种不同的免疫反应，胰腺损伤导致免疫激活及SIRS诱发的过度炎症递质激活免疫抑制系统，机体发生代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response-syndrome, CARS)[4]。SIRS与CARS间的平衡是决定AP患者预后的关键因素[5]。CARS特征为单核细胞上HLA-DR抗原表达减少，伴有抗炎性细胞因子的大量释放。HLA-DR的减少进一步导致Th细胞激活及抑制抗体的产生[6]。一旦平衡向CARS倾斜，发生感染性胰腺或胰周坏死及其他脏器感染的风险显著增加[7-8]。本研究结果显示，非感染性白细胞升高是中性粒细胞计数显著升高，而淋巴细胞及单核细胞计数均在正常范围内。中性粒细胞可释放大量促炎性细胞因子，活化的中性粒细胞将其DNA、组蛋白、高迁移率族蛋白B1和颗粒成分释放到细胞外空间，形成中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)[9]。NETs不仅具有抗感染作用，也参与无菌性炎症的调节[10]。在MSAP+SAP患者外周血中可以检测到较高水平的NETs[11]，而NETs在胰腺坏死组织周围可以促进SIRS发生[12]。但NETs也是把双刃剑，持续而强烈的NETs会造成血管内皮细胞及胰腺组织损伤[11,13]。因此笔者推测，少数患者出现的非感染性白细胞升高，可能同时存在适度的NETs。

CRP不仅是急性期蛋白，也是免疫系统的组成部分[14]。已有研究证实CRP的抗感染作用。缺乏CRP的小鼠比野生型小鼠更容易受到肺炎球菌感染，表明微量的内源性小鼠CRP能够发挥抗肺炎球菌功能[15]。人CRP对转基因小鼠沙门氏菌感染也具有保护作用[16]。本研究结果显示，非感染性白细胞升高的患者CRP水平显著升高，后期感染率为零，与上述文献结果一致。对于AP患者，降钙素原水平不能有效区分无菌性和感染性胰腺或胰周坏死[14]，但降钙素原与AP的严重程度相关[17]。本研究结果显示，感染性白细胞升高组的降钙素原水平高于正常上限，然而与白细胞正常组相比差异无统计学意义，考虑与两组患者的疾病严重程度有关。MSAP+SAP继发胰腺或胰周坏死组织感染及其他部位感染是疾病晚期病情加重的主要原因，影响患者的病死率[18]，但本研究显示非感染性白细胞升高组的病死率与白细胞正常组差异无统计学意义，可能与病例数较少有关。

由于非感染性白细胞升高，担心患者出现感染，遂加强管理和进一步检查，导致患者住院时间长于白细胞正常组。

总之，对非感染性白细胞升高情况的认识有助于今后改善临床实践。但本研究病例数较少，需扩大样本进一步验证。目前AP患者预防性应用抗生素的指征及时机尚有争议[19]，故笔者建议在非感染性白细胞升高的情况下不应用抗生素进行预防性治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突