张轩铭综述，郝 林，韩从辉审校

0 引 言

Gremlin-1(Grem-1)是促血管生长因子，属于Dan超家族成员，其可以与BMP(骨形态发生蛋白)-2，4，7直接通过胱氨酸键结合，继而阻断BMP与其相应受体结合形成拮抗作用[1]。最新研究发现，grem-1除通过拮抗BMPs发挥作用，亦可通过非经典机制(与Grem-1拮抗BMPs的机制无关)在新生血管形成及干细胞发育等方面发挥独特作用[2]，体现了其广泛的功能性。近年来，随着BMPs信号通路在肿瘤领域的作用被发掘，其拮抗剂如Grem-1、Noggin、CV-2等也逐渐引起了研究者们的兴趣，大量文章开始报道这些拮抗剂通过何种途径来调控肿瘤细胞的生长和与肿瘤预后事件的关系。本文将介绍Grem-1的功能及在各系统肿瘤的研究进展。

1 Grem-1的多功能性

Grem-1的编码基因最早于1997年由Topol等[3]于大鼠细胞中发现，认为该基因作为Drm(Down regulated in mos-transformed cells)会抑制正常细胞的生长。随后Merino等[4]针对该基因编码的蛋白展开了一系列研究，发现其可以特异性拮抗BMPs，并通过该机制调节胚胎时期的软骨形成和肢体发育。

1997年来，Grem-1在不同领域的多功能性已被广泛发掘。Grem-1被发现广泛存在于哺乳动物的脂肪细胞中，其高表达可能会通过拮抗BMP2/4来影响脂肪细胞的分化进而诱导肥胖的产生[5]。在二型糖尿病患者中发现，Grem-1在胰岛和肝组织中表达水平升高可能导致胰岛素抵抗和肝脏脂肪样变[6]。另外，Grem-1被认为与造血干细胞的发育和分化密切相关。有研究发现由成骨细胞分泌的Grem-1大量储存于人体造血器官如骨髓和脾，其在血清和器官中的表达水平与造血干细胞向不同细胞系分化的趋向性具有相关性[7]，这一发现可能会对慢性白血病的治疗提供新的参考。……