冯家乐 程继文

(广西医科大学第一附属医院泌尿外科，南宁市 530022，电子邮箱：961049790@qq.com)

【提要】 微小RNA(miRNA)是长度约为22个核苷酸的短链非编码单链RNA分子，可在转录后调节人类约60%的mRNA表达。越来越多的研究表明，miRNA作为癌基因或抑癌因子参与前列腺癌的发生和进展，miRNA相关调控基因及下游蛋白可能是前列腺癌潜在的治疗靶点。本文就miRNA和前列腺癌关系的研究进展做一综述。

在2020年全球癌症数据中，前列腺癌在全球男性新发癌症疾病名列第2位，仅次于肺癌[1]。在患者确诊前列腺癌时，治疗方法的选择应基于肿瘤病理分期及患者意愿[2-4]。手术和放射治疗是早期和局限前列腺癌的根治性治疗方法；当肿瘤转移或进展后，治疗手段包括放疗、化疗、免疫治疗以及靶向治疗等[5-7]。然而，晚期前列腺癌患者治疗的效果往往不理想，死亡率较高。如何延缓肿瘤的进展和提高晚期肿瘤药物治疗的效果一直是前列腺癌的研究热点。近年来，有研究表明，肿瘤与微环境的信息交换，与肿瘤的发生以及侵袭、转移等恶性生物学行为紧密相关[8]。外泌体可以携带信使RNA(messenger RNA，mRNA)和微小RNA(microRNA，miRNA)在细胞之间转移遗传物质，在细胞之间进行近距离和远距离信息交换[9]。miRNA是短链非编码RNA的一种，长度约为22个核苷酸，调节人类约60%的mRNA基因的表达[10-12]。miRNA具有丰富的生物学行为，其相关调控基因及下游蛋白可能是前列腺癌潜在的治疗靶点。本文就miRNA与前列腺癌关系的研究进展做一综述，以期为前列腺癌的治疗提供新的思考方向。

1 miRNA与前列腺癌进展的关系

1.1 miRNA作为癌基因促进前列腺癌进展 Tinay等[13]研究发现，前列腺癌患者血清中的miRNA-345-5p表达水平明显高于健康人群，认为miRNA-345-5p作为癌基因靶向调控编码在p21的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A的表达，可在体外促进激素抵抗型前列腺癌细胞生长和转移。Ren等[14]研究发现，癌基因miRNA-210-3p表达上调与前列腺癌患者血清前列腺癌特异性抗原水平、Gleason分级及肿瘤骨转移状态呈正相关；沉默miRNA-210-3p基因可以抑制前列腺癌细胞的上皮细胞-间充质转换(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、侵袭和转移。Duan等[15]研究发现，miRNA-498通过调控前列腺癌抑癌基因第10号染色体缺失的磷脂酶和张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)和磷酸化蛋白激酶B的表达，促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并且能降低癌细胞的辐射敏感性。以上研究表明，多个miRNA可通过不同途径促进前列腺癌的进展。

1.2 miRNA作为抑癌基因抑制前列腺癌进展 Tian等[16]研究发现，鼠双微体2(murine double minute 2，MDM-2)基因的过度表达可导致裸鼠形成肿瘤，表明MDM-2作为癌基因可促进细胞的恶性转化，而miRNA-509-5p通过靶向调控MDM-2基因的3′-非翻译区对MDM-2的表达进行负调控，抑制前列腺癌HGC-27细胞的增殖、侵袭和转移。Fu等[17]的研究结果表明，通过抑制前列腺癌的癌基因miRNA-454的表达，能够提高N-myc下游调控基因2的表达来抑制经典Wnt信号通路的传导，从而阻碍前列腺癌细胞的增殖和侵袭。Engrailed-2基因是属于非Ⅰ类同源型盒的基因转录因子[18-19]。在前列腺癌细胞中Engrailed-2是miRNA-212的一个目标基因， miRNA-212靶向调控Engrailed-2基因可显著抑制前列腺癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡[20]。此外，前列腺癌组织及前列腺癌细胞中miRNA-33a表达上调，过表达的miRNA-33a通过直接与相应mRNA的3′-非翻译区相结合，直接靶向调控Engrailed-2基因表达，从而抑制前列腺癌细胞的增殖和转移[21]。

2 miRNA相关信号通路与前列腺癌的关系

2.1 miRNA-375相关信号通路 Pickl等[22]研究发现，miRNA-375靶向调控抑癌基因染色体同源物7发挥其致癌作用，其通过EMT和经典Wnt信号传导通路调节前列腺癌的进展。miRNA-375亦可以作为抑癌基因调控前列腺癌的进展。Selth等[23]的研究表明，在前列腺癌转移过程中存在锌指E-盒结合同源异形盒1(zinc finger E-box binding homeobox 1,ZEB1)-miRNA-375-Yes相关蛋白途径调节前列腺癌中的上皮可塑性，EMT转录因子ZEB1直接抑制miRNA-375基因的转录以调控YAP1基因的表达，从而影响前列腺癌的增殖和侵袭。Wang等[24]的研究也证实了ZEB1-miRNA-375-YAP1途径调节前列腺癌中的上皮可塑性，miRNA-375过表达可引起细胞生长抑制和细胞凋亡，此外，miRNA-375可通过下调YAP1的表达诱导前列腺癌多西紫杉醇耐药。

2.2 miRNA-200家族相关信号通路 研究表明，大多数恶性肿瘤的进展取决于肿瘤细胞中EMT信号的激活[25-27]。Pillman等[28]研究认为，miRNA-200家族成员是上皮状态的关键因子，可以通过miRNA-200-QKI(Quaking)轴抑制EMT中前间充质基因的表达，进而影响前列腺癌的增殖、转移。Abisoye-Ogunniyan等[29]研究发现，表皮生长因子受体通过Kaiso通路结合到启动子中的甲基化区域来沉默miRNA-200，进而导致癌细胞启动EMT。miRNA-200家族还可以通过Krüppel样子因子5-miRNA-200轴调节EMT的可塑性，从而调节多种病理和生理过程，包括细胞转移、诱导多能干细胞产生、肿瘤发生和转移等[30]。

miRNA-141是miRNA-200家族的特殊成员。有研究表明，转移性前列腺癌患者血液中miRNA-141表达水平上调[31]。研究显示，miRNA-141通过雄激素受体通路共同抑制小异源二聚体伴侣蛋白来促进前列腺癌的进展和转移[32]。miRNA-141还可以作为抑癌因子抑制前列腺癌细胞的增殖、转移。Xu等[33]研究发现， miRNA-141通过靶向调控Runt相关转录因子1(Runt-related transcription factor 1，RUNX1)抑制前列腺癌细胞增殖和转移，并诱导细胞凋亡；同时，RUNX1表达上调可拮抗miRNA-141对前列腺癌细胞的影响。

2.3 miRNA-21家族相关信号通路 Guan等[34]研究发现，雄激素非依赖性前列腺癌细胞中的miRNA-21表达高于雄激素依赖性前列腺癌细胞,miRNA-21可促进雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和抗凋亡。 Lu等[35]研究发现，miRNA-21通过靶调控程序性细胞死亡因子4(programmed cell death 4，PCD4)、PTEN、Kazal基序逆向诱导富含半胱氨酸蛋白和B细胞异位基因2通路，诱导肿瘤血管生成和启动EMT。Zennami等[36]报告，PCD4是雄激素受体信号传导的新靶点，属于雄激素抑制蛋白，是前列腺癌细胞生长、存活和去势抵抗的有效调节剂；其能够调节前列腺癌细胞的增殖、凋亡和去势抗性；雄激素通过诱导miRNA-21靶向调控PCD4的3′非翻译区来抑制PCD4的表达，进而增强肿瘤细胞增殖活性，减少细胞凋亡，从而促进肿瘤发生并驱动去势抵抗。

3 miRNA在前列腺癌的靶向治疗中的应用价值

目前已有研究证实，miRNA在前列腺癌组织样本和血液样本中的表达失调[37-42]。因RNA结合蛋白或微泡保护，血液中的miRNA可以免受大多数RNA降解剂的影响，在生物液体中稳定性较好[43]，这是miRNA可能成为前列腺癌新的生物标记物和治疗靶点的一大优势。目前大多数研究都证实miRNA可作为癌基因或抑癌因子，参与前列腺癌的发生和发展[44-46]。Chen等[47]研究发现，沉默miRNA-9-5p可通过调控类固醇激素合成急性调节蛋白相关脂类转运结构域蛋白13的表达来抑制前列腺癌DU145和PC3细胞的侵袭和迁移；抑制miRNA-9-5p表达的治疗剂可作为前列腺癌的抑癌剂，未来可能成为前列腺癌的有效治疗策略。Cai等[48]研究发现，前列腺癌患者肿瘤组织中miRNA-500表达上调与预后不良和整体生存有关，而抑制miRNA-500的表达能够抑制肿瘤细胞的增殖、体外侵袭和体内外植体的生长，这提示miRNA-500可能是前列腺癌潜在的生物标志物和分子靶点。

4 小结与展望

多种miRNA在整个前列腺癌的发生和转移过程中发挥着不同的作用。miRNA在前列腺癌进展的各个阶段中不同程度地表达上调，通过抑制相关miRNA的表达能够有效地抑制前列腺癌细胞的增殖、侵袭，这为开发前列腺癌的生物标志物和治疗靶点提供新的依据和方向。目前对于miRNA影响前列腺癌发生和进展的机制的研究仍处于初级阶段，进一步深入研究将有助于发现前列腺癌新的治疗策略，以提高晚期前列腺癌患者的疗效。